ARCAS ÓPTICA

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Retinosis pigmentaria

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Qué es la Retinosis Pigmentaria

Es la causa de degeneración hereditaria de la retina más frecuente. Fue diagnosticada por primera vez a finales del siglo XIX, habiendo sido, desde entonces, una gran desconocida dentro de la medicina.

En las últimas décadas, se ha avanzado notablemente en el conocimiento de los diversos factores que intervienen en su aparición y desarrollo, quedando aún mucho camino por recorrer.

Se produce por degeneración y apoptosis de los fotorreceptores (bastones-campo periférico) aunque en las fases finales afecta a los conos (visión central), provocando ceguera en un grupo importante de los casos.

Los primeros síntomas de la Retinosis Pigmentaria son:

1.   Ceguera nocturna o, lo que es lo mismo, lenta capacidad para adaptarse a la oscuridad.

2.   Pérdida progresiva del campo visual hasta formar una visión en túnel.

Aparece de manera silenciosa y lenta, tardándose en acudir al oftalmólogo, por término medio, 15 años desde que se inician los primeros síntomas de ceguera nocturna.

La edad de aparición es clave y muy variada apareciendo preferentemente entre los 25-40 años; pero se dan casos de afectados con menos de 20 años y, en menor frecuencia, casos en los que la enfermedad comienza a mostrar sus síntomas pasados los 50 años.

La pérdida grave de visión no afecta a todas las personas por igual incluso dentro de la misma familia, hallándose a hijos más afectados que sus padres, y, por el contrario, personas de edad avanzada con una agudeza visual normal para su edad.

Menos del 25% de la población afectada con una edad media de 47 años sufren de ceguera atendiendo a criterios de agudeza visual (Cela, 2001).

Existen varias formas de heredar la enfermedad. Numerosos genes pueden provocarla, habiendo, en un 50% de los casos, antecedentes familiares de ceguera o de grave pérdida de función visual. No obstante, existen factores ambientales que pueden afectar protegiendo o, por el contrario, favoreciendo su progresión.

Se puede estimar que existen en España 25.000 personas afectadas.

En las dos últimas décadas parece haber aumentado significativamente la prevalencia de la RP (Hayakawa y cols. 1996).
Hay otras formas de RP menos frecuentes que presentan características clínicas diferentes; algunas formas presentan distrofia macular en estados iniciales: RP atípica o RP inversa, RP vítreoretinal, y distrofias corioretinales como la enfermedad de Stargardt (Haim, 1992).

Según el modelo de herencia mendeliano, se presentan 4 grupos:

1. Patrón Autosómico Dominante (ADRP). Son los casos en los que la enfermedad la padece uno de los padres y alguno de sus hijos. Suponen, aproximadamente, entre el 6 y el 15% de los casos de RP.

   
   

2. Patrón Autosómico Recesivo (ARRP). Son los casos en los que el padre del enfermo no padecen RP; pero transmiten, ambos, el gen anormal que, al coincidir en el hijo, hacen que éste desarrolle la enfermedad. Suponen entre el 22 y el 26% de los casos de RP. Es la forma hereditaria más frecuente sin tener en cuenta los casos esporádicos.
   La consanguinidad es predominante en el grupo de AARP : el 25,3% en Japón (Hayakawa y cols. 1993), mientras que en la India supera el 92% (Vinchurkar y cols. 1996).
   

3. Patrón ligado a X (XLRP). Son los casos en los que la transmiten las madres; pero sólo la padecen los hijos varones. Presenta dos variantes distinguibles clínicamente: la forma clásica y la variante con reflejo tapeto-retiniano en heterozigotos. Suponen entre el 1 y el 10% de los casos de RP.
   

4. Patrón de RP simple (casos esporádicos). Son aquellos casos en los que el afectado es el primero de su familia en padecer la enfermedad. Estos suponen entre el 43 y 56% de los casos de RP.

Si un individuo sano con datos de antecedentes familiares de RP esporádica o recesiva tiene hijo con otro individuo sin antecedentes, el riesgo de que sus hijos padezcan RP es de entre el 0.4 y el 0.9%.

Si un individuo afectado tiene a su vez múltiples parientes afectados (padres, abuelos, tíos, etc.) como ocurre en el patrón dominante, el riesgo de padecer la enfermedad sería del 24% para su hija y del 30% para su hijo. En general, los individuos de las familia con ADRP que no padezca la enfermedad, tampoco la transmiten, salvo en los casos de penetrancia incompleta, en los que son susceptibles de ser portadores.

El grado de penetrancia en este patrón hereditario ha sido estimado en 0.54, siendo el riesgo de que los hijos de los individuos no afectados padezcan la enfermedad, del 8.6%.

En la forma familiar ligada a X, el riesgo de que la hija de una portadora sea a su vez portadora es del 36%. Los hijos varones de un varón afectado, ni padecen ni transmiten la enfermedad. Las hijas, en cambio, no la padecen pero tienen un 36% de posibilidades de ser portadoras, pudiendo verse su hijos varones afectados con una probabilidad del 50%.

El riesgo de aparición de casos esporádicos de RP, es decir, de que aparezca un caso por primera vez en una familia, se estima en torno al 1%, o incluso más, de la población en general.

Hay varias etiologías o causas de la enfermedad propuestas:

1.   Mutación genética de proteínas específicas de la retina

2.   Hipótesis de las células ciliadas

3.   Hipótesis de la luz "equivalente"

4.   Exocitotosis neural

5.   Apoptosis

Lo que sí está claro es que todas desarrollan mecanismos que participan en la enfermedad y que unas comienzan y otras finalizan el proceso con distintas consecuencias.

Una de las hipótesis más probadas es la basada en la presencia de mutaciones de proteínas y enzimas específicas de la retina produciendo una distrofia de los bastones. Y el mecanismo más importante de la degeneración es la apoptosis, siendo la luz el factor ambiental que más afecta al desarrollo de la enfermedad.

Aunque no se conocen los mecanismos fisiopatológicos, la degeneración de los bastones puede desencadenar mecanismos que provocan la distrofia de los conos, conduciendo a estos afectados a la consecuencia más grave de la enfermedad: la ceguera.

El proceso final común en todas las formas es la apoptosis de los fotorreceptores.

Se entiende por apoptosis (griego: palabra sinónimo de suicidio), al proceso por el cual las células, que dejan de funcionar correctamente o por alteración de sus vecinas que dejan de comunicarse con ellas, se autoinmolan con el supuesto (y equivocado en la RP) de que otras células ocupen su función. Éste es un proceso natural en todos los tejidos y células; pero en la RP es un equivocado supuesto, desarrollando un proceso patológico y en cascada que afecta a las células sanas y normofuncionantes.

Numerosos genes pueden, potencialmente, provocar RP (Humphries y cols. 1992). Existen entre 50-100 loci diferentes generalmente asociados a las formas más frecuentes: autosómica recesiva (ARRP), síndrome de Usher y formas ligadas a X (Dryja y Berson, 1995). De éstos, se han descritos 20 loci cromosómicos y mutaciones en 7 genes diferentes en RP no-sistémica, atribuidas a mutaciones específicas de genes de proteínas de la retina (Berson, 1996): rodopsina (Dryja y cols. 1990a,b), combinaciones de alelos para dos proteínas del segmento externo de los bastones: periferina y ROM1 (Kajiwara y cols. 1993 y 1991; Bascom y cols. 1995), y mutaciones de la ß-subunidad de la GMPc fosfodiesterasa (McLaughlin y cols. 1993), alfa-subunidad de la GMPc fosfodiesterasa (Huang y cols. 1995) y gamma subunidad de la GMPc fosfodiesterasa (Hahn y cols. 1994), enzimas vitales para la fototransducción que se han asociado a forma autosómica recesiva. Pero también se han encontrado mutaciones que causan RP y sordera en proteínas no específicas de la retina como la miosina VII (Weil y cols. 1995).

Las mutaciones halladas hasta hoy en dichas proteínas, tan sólo representan entre el 25-30% de los casos de RP en USA, de las cuales el 10% son mutaciones en el gen de la rodopsina (ADRP) describiéndose más de 70 mutaciones en dicho gen (Berson, 1996) siendo la mayoría de las mutaciones alteraciones de un sólo aminoácido de la rodopsina (Sung y cols. 1991). En formas ligadas a X, se han localizado defectos cromosómicos pero los genes no han sido identificados. En particular, la RP presenta casos con penetrancia incompleta entre familias (Berson y cols. 1969; Ernst y Moore, 1988; Moore y cols. 1993). Cuando es incompleta, 1/3 de las personas con los genes afectados no parecen expresar la enfermedad aunque hay algunas anormalidades en la función de la retina. Ernst y Moore (1987) describen a los pacientes con ADRP según la adaptación a la oscuridad en dos grupos, uno con penetrancia incompleta y otro con penetrancia completa. Por otro lado, existe otra clasificación de la ADRP con penetrancia completa: tipo-D (Lyness y cols. 1985) o tipo I de Massof y Finkelstein (1981) con pérdida de la función de los bastones y conos relativamente conservados, tipo-R o tipo II donde los conos y los bastones están severamente afectados. Otras dos clasificaciones fueron propuestas en los años ochenta (Fishman, 1985; Arden y cols. 1983).

Se han correlacionado diferentes mutaciones con diferentes fenotipos (Sandberg y cols. 1995), pero es difícil explicar cómo las mutaciones específicas pueden causar la gran variedad de fenotipos (Papermaster, 1995). En ciertos casos existe una correlación entre la variación fenotípica y la forma genética, siendo pronóstica y útil la clasificación molecular (Pannarale y cols. 1996); sin embargo, algunos autores describen diferencias y similitudes en familiares con la misma mutación (Richards y cols. 1991) y se dan casos con las mismas mutaciones en la misma familia con fenotipos diferentes (Weleber, y cols. 1993; Kim y cols. 1995) incluso en una familia durante 9 generaciones (Jay y cols. 1992). Son algunos de los claros ejemplos de expresividad variable. Varios estudios moleculares sobre diversas mutaciones en familias sugieren que otros factores genéticos o ambientales pueden modular el fenotipo, es probable que otros loci sean responsables de la expresión de la mutación primaria (Richards, y cols. 1995).

La enfermedad puede tener naturaleza multigénica, aunque se ha sugerido también que la progresión de la enfermedad puede ocurrir por mecanismos diferentes a los que causaron la lesión inicial. La existencia de variaciones en la expresión genética de la enfermedad entre familias sugiere, en sí mismo, diferentes mecanismos primarios patogénicos. Realmente, si fuera una enfermedad exclusiva de los bastones, la visión central debería estar parcialmente conservada y la enfermedad no debería abocar a la ceguera.

Todo parece indicar que mecanismos diferentes a los responsables del proceso inicial degenerativo pueden provocar las consecuencias más severas de la enfermedad.

Un primer dilema del entendimiento de la RP está en cómo formas muy diferentes y diversas de lesiones genéticas primarias, causan la misma manifestación clínica que caracteriza a la RP. En este sentido, se ha sugerido que la apoptosis es el mecanismo común en todas ellas (Adler, 1986) y en la actualidad dicho mecanismo ha quedado establecido en la RP.

Diversas causas parecen llevar a una misma consecuencia: la degeneración de los fotorreceptores (Voaden y cols. 1989) y el mecanismo común en todas ellas es la apoptosis de los fotorreceptores.

Un segundo dilema, está en comprender el comportamiento genético de portadores y afectados cuya misma mutación crea distintos fenotipos de RP.

Siguiendo en este punto, diversos estudios sugieren que factores ambientales u otras alteraciones moleculares cuya función no queda reducida a la fototransducción y a la retina, pueden interferir en el fenotipo.

Parecen existir factores ambientales que pueden afectar protegiendo o por el contrario favoreciendo su progresión. La luteína y vitaminas antioxidantes podrían tener un efecto protector de la mácula, retrasando la pérdida de agudeza visual. Los hábitos tóxicos (tabaco, alcohol…), estrés, ansiedad y depresión parecen acelerar la enfermedad, aunque no se han realizado estudios concluyentes.

Lo que sí se puede decir es que ciertos tratamientos vitamínicos y nutricionales y una dieta mediterránea modificada (rica en DHA-omega 3) pueden retrasar los efectos de ciertos mecanismos que aceleran la enfermedad.

La luz, sin embargo, se sabe que acelera la enfermedad. De esta manera, la usual formación de cataratas en estos pacientes, no sólo limita la función visual ya mermada, sino que puede acentuar los daños provocados por la luz.

Cómo es la Retina

1. Descripción

2. Mecanismo molecular de la percepción visual

3. Papel del cuerpo ciliar en la renovación de los segmentos externos de los fotorreceptores

Descripción
La retina contiene cuatro capas, siendo la más próxima al epitelio pigmentario la formada por los dos tipos de fotorreceptores: los conos y los bastones (Fig.1).
Los conos están implicados en la visión del color y el brillo de la luz, mientras que los bastones son estimulados con luz débil en un rango de longitud de onda más alto.
La luz provoca una hiperpolarización de los bastones causada por el cierre de los canales de sodio. En ella intervienen los canales proteicos del segmento externo (donde la membrana se pliega formando discos) de los bastones.
En oscuridad, el potencial de membrana de los bastones es de -30 mV, considerablemente menor que el resto del potencial (-60 a -90 mV) típico de las neuronas y otras células eléctricamente activas. Consecuencia de esta despolarización en oscuridad, los bastones en oscuridad están secretando constantemente neurotransmisores, siendo estimuladas continuamente las neuronas bipolares de la retina. Un pulso de luz causa un incremento del potencial de membrana en los bastones llegando a estar hiperpolarizada (más negativo). La hiperpolarización causa descenso de la liberación de neurotransmisores.

El estado despolarizado en oscuridad de la membrana plasmática de los bastones es debido a la cantidad elevada de canales de Na+ abiertos. La luz, mediante la cascada de la fototransducción, cierra los canales de Na+. Cuantos más fotones son absorbidos, más canales son cerrados, mayor hiperpolarización y menor liberación de neurotransmisores. Sólo un flash de luz de 6-10 veces el mínimo detectable causa la mitad de la hiperpolarización máxima estimada. Los fotorreceptores experimentan el fenómeno de la adaptación. Es decir, si los bastones están expuestos a la luz continuamente, son necesarios más fotones para causar la hiperpolarización que si los bastones permanecen en oscuridad.

Mecanismo molecular de la percepción visual
Existen varios puntos críticos para comprender el proceso molecular de la percepción visual:

1. Cómo la luz es absorbida.

2. Cómo se traduce esta luz en los sucesos que regulan los canales de sodio.

3. Cómo se adaptan los bastones a la gran variación de intensidad de luz y cómo se produce la neurotransmisión

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1. La absorción de un fotón desencadena la isomerización del retinal y la activación de la opsina.
La rodopsina es una proteína de la transmembrana de los bastones que presenta dos componentes: una apoproteína opsina y un cromóforo 11-cis-retinal. La opsina es capaz de interactuar con la proteína G transducina. El 11-cis-retinal absorbe la luz visible (400-600 nm) en una secuencia de eventos hasta la formación de All-trans-retinal. En oscuridad, se produce la isomerización formando nuevamente 11-cis-retinal en una reacción catalizada en las membranas de los bastones, para ligarse nuevamente a la opsina y reformar la rodopsina (Figura 2).

2. La llave del GMP cíclico en la fototransducción.
En oscuridad, el bastón está despolarizado y el Na+ fluye desde el exterior al interior del segmento externo. Para que esto suceda, es necesario que los canales proteicos estén abiertos, lo que se consigue con el GMPc. Cuando un fotón excita la rodopsina, ésta colisiona con la proteína G (transducina) activando así a la GMPc fosfodiesterasa (PDE) (figura 3). Al descender bruscamente el nivel de GMPc disponible, el canal iónico se cierra y la membrana se hiperpolariza al cesar el influjo de Na+. Este hecho presenta una paradoja en la teoría general de la sinapsis, puesto que los bastones transmiten el estímulo tras la hiperpolarización de la membrana, en lugar de ser activada mediante despolarizaciones. Tanto la hiperpolarización como la regeneración de la rodopsina son dos procesos dependientes de GMPc y ATP. La rodopsina fotoactivada afecta a varios cientos de moléculas de GMPc a través de una PDE que implica la disociación del todo-trans retinal de su opsina conectada a la proteína G modificada. La rodopsina activada puede activar en un primer paso a 500 moléculas de transducina que posee tres unidades, alfa, beta, gamma. Las subunidades beta y gamma (similar a otras proteínas G) al contrario que la subunidad alfa, tienen mucha menor afinidad por el GDP en oscuridad. La enzima PDE, posee cuatro subunidades, alfa, beta y dos gamma. La activación se produce por la separación de las dos subunidades gamma, permitiendo la hidrólisis del GMPc ligado a la PDE.

Figura 3: activación de la GMPc fosfodiesterasa (Darnell y cols. 1990)

3. Adaptación de los bastones a la variación de los niveles de iluminación
Los conos son insensibles a bajos niveles de iluminación y la actividad de los bastones es inhibida a altos niveles de luz. La actividad de los bastones es inversamente proporcional a la luz ambiental, capaces de adaptarse a una variación de más de 100.000 veces el nivel de luz, de modo que más que la cantidad de luz absorbida, las diferencias en los niveles de luz son las responsables de las imágenes visuales. Un proceso contribuye a esta adaptación y el Ca++ forma parte del mismo. La enzima guanilato ciclasa, que sintetiza GMPc a partir de GMP, es inhibida por bajos niveles de Ca++ (figura 4). La GMPc que abre los canales de Na+ también abre los canales de Ca++. La luz reduce el GMPc y cierra ambos canales y la disminución del Ca++ causa activación de la guanilato ciclasa y la síntesis de más GMPc. Los iones de Ca++ continúan siendo bombeados fuera de la célula por una glicoproteína intercambiadora de Na+/Ca++. El descenso del calcio provocará la activación de la proteína recoverina, la cual activa la guanilato ciclasa que permitirá la síntesis del GMPc el cual permitirá reabrir los canales de sodio y potasio provocando nuevamente la despolarización o estado de reposo de los bastones. De esta manera, cuanto mayor sea el cambio de intensidad lumínica mayor será el número de canales que se cierran y los fotorreceptores serán menos sensibles a cambios de intensidad lumínica más pequeños.

figura 4: Papel de la guanilato ciclasa en la regulación del nivel de luz.(Darnell y cols. 1990)

El sistema de la rodopsina debe ser al mismo tiempo regenerativo, lo que se realiza mediante la rodopsina cinasa (RK), pero ésta debe activarse también con GMPc. Para ello es necesario la activación de la RK con GMPc y la presencia de ATP, así la fosforilación de la rodopsina previene la unión de esta última a la proteína G y el bastón vuelve al estado de reposo. Este segundo proceso participa también en la adaptación de los bastones a distintos niveles de luz y previene la excesiva estimulación de los bastones bajo muy altos niveles de luz. Sólo se fosforila la opsina estimulada, no así la opsina en reposo (o adaptada a la oscuridad). La opsina se irá fosforilando progresivamente al nivel de intensidad lumínica, siendo cada vez mayor la necesidad de luz para generar la señal visual. Cuando se adquiere un nivel máximo de fosforilación, una proteína, la arrestina o antígeno S, bloquea la fosforilación causando un bloqueo de la actividad de los bastones (figura 5). El fallo de la fosforilación de la opsina es la primera consecuencia de la degeneración de los fotorreceptores (Schmidt y Berson, 1990).

Figura 5: Bloqueo de la fosforilación por la arrestina (p;Darnell y cols. 1990).

Papel del cuerpo ciliar en la renovación de los segmentos externos de los fotorreceptores
La diferencia fundamental entre los dos tipos de fotorreceptores de la retina es su segmento externo, consistente en una pila de cientos de láminas paralelas (discoides únicamente en el caso de los bastones) de la membrana que contienen una alta fluidez, siendo especialmente rica en DHA y moléculas del pigmento visual. La morfología de los dos fotorreceptores de la retina difiere esencialmente en que las membranas de los bastones no son continuas y se engloban en un mismo espacio extracelular (discos), mientras que en los conos, las membranas de dichas láminas, llamadas lamelas, son continuas y encierran un espacio intracelular.
Estudios autoradiográficos revelan que las proteínas sintetizadas en los segmentos internos son trasportadas a los segmentos externos a través del cuerpo ciliar dentro de los segmentos externos de los bastones (ROS), y los discos nuevos son insertados en la base desplazándose progresivamente hacia la zona distal, mientras que los discos más viejos son fagocitados por el epitelio pigmentario (figura 6).

Figura 6: a) Esquema de un bastón y de los discos de los ROS(Darnell y cols.1990). b) Microfotografía del corte longitudinal del cuerpo ciliar de un bastón.b:axonema, O: segmento externo, I: segmento interno, mt: microtúbulos.(Barrong y cols.1992).

El cuerpo basal ciliar del fotorreceptor o axonema es inmóvil y no tiene brazos de dineína ni uniones radiales, su función principal es el mantenimiento y desarrollo del segmento externo e interno de los fotorreceptores (De Robertis, 1956) (figura 7). Dentro de este papel, está asumida la función de comunicación entre los segmentos interno y externo, mediante información eléctrica desde el segmento externo y el transporte de constituyentes y metabolitos de la membrana y citoplasma del segmento interno al ROS (Bok, 1987).
El cuerpo ciliar es importante para la función normal del fotorreceptor debido básicamente a:

1. Durante el desarrollo embriológico, los segmentos externos surgen de la elaboración del cuerpo ciliar (Shaly y cols., 1997).
   

2. En fotorreceptores maduros, el cuerpo ciliar es retenido como el elemento principal del citoesqueleto de los segmentos externos. Es la única conexión citoplasmática entre los segmentos externos e internos, y por ello la ruta principal por la cual todas las proteínas y productos de síntesis en los segmentos internos son llevados a los segmentos externos para su renovación.
   

3. Las degeneraciones de la retina humana y la ceguera nocturna, como es el caso de la RP, pueden ser el resultado de defectos ciliares (Brown y cols., 1963; Nilsson, 1964; Cohen, 1965; Young, 1977; Anderson y cols., 1978; Arden y Fox, 1979; Ripps y cols., 1984; Besharse y Horst, 1990; Barrong y cols., 1992; Berson y Adamian, 1992; Bonneau y cols., 1993; Hasson y cols., 1995; Weil y cols., 1995; Weil y cols., 1996)

Figura 7: Esquema del axonema y microfotografía de un cuerpo ciliar mó(Darnell y cols.1990).

Microfotografía del axonema de un bastón (cuerpo ciliar inmóvil) sin microtúbulos centrales (central pair), cuerpos radiales (radial spoke), y brazos de dineína (dynein arms); en su lugar se interconectan los microtúbulos por un nexo circular (flechas) y unidos a la membrana por uniones en forma de y (asteriscos)(Barrong y cols.1992).

Cualquier diferencia en el cuerpo ciliar podría repercutir en la diferente distribución entre las membranas de los segmentos externos de los conos (COS) y ROS durante su renovación. Esta hipótesis predice que en los conos, pero no en los bastones, el axonema ciliar se extendería por toda la extremidad de los segmentos externos, y los microtúbulos del axonema estarían presentes dentro de los fragmentos fagocitados dentro de la extremidad de los segmentos externos, sugiriendo que el axonema ciliar puede ser reemplazado durante la renovación de los COS pero no en los ROS.
Las diferencias entre la renovación de los segmentos externos en conos y bastones puede ser de una gran relevancia clínica en la RP, ya que los bastones y conos se ven afectados de una manera diferente. El axonema ciliar tiene una función crítica en el citoesqueleto de los COS y su renovación. Un defecto del axonema ciliar puede provocar disfunción de la visión fotópica, tal y como ocurre en la degeneración senil (Marshall, 1991). Si los axonemas son renovados en los COS pero no en los ROS, tal y como ocurre en los modelos animales, los conos podrían ser capaces de reemplazar la lesión del axonema, mientras que en el axonema ciliar de los bastones la lesión podría ser irreversible (Eckmiller, 1997).
Para la conexión de la rodopsina (discos) con la membrana exterior es necesaria la liberación de un transmisor que interaccione con los canales iónicos, presumiblemente el Ca++, por la diferencia de potencial generada como señales electroquímicas hasta el nervio óptico. Paralelamente se puede producir un cambio de la permeabilidad (Figura 8).

Figura 8: Esquema general de la fototransducción, (Humphries y cols. 1992).

Protocolo

Desde la Asociación de Afectados de Retinosis Pigmentaria de Euskadi, "AARPE", proponen, para el correcto diagnóstico y seguimiento de la evolución del afectado de Retinosis Pigmentaria, el siguiente:

Protocolo de Diagnóstico y seguimiento en la Retinosis Pigmentaria

• EXAMEN OFTALMOLÓGICO

  1. Biomicroscopía

  2. P.I.O.

  3. Fondo de ojo.

  4. Campimetría.

  5. Adaptación a la oscuridad.

  6. Visión de colores.

  7. Angiografía (si procede)

• EXAMEN ELECTROFISIOLÓGICO

  1. ERG (electroretinograma)

  2. PEV (potenciales evocados visuales)

• OTROS EXÁMENTES COMPLEMENTARIOS

  1. Audiometría

  2. Potenciales evocados auditivos

  3. Examen cardiorrespiratorio

• FORMA DE TRANSMISIÓN GENÉTICA

  1. Pedigree

• ANÁLISIS CLÍNICOS

  1. Hemograma completo

  2. 2. Bioquímica general: glucosa, urea, creatinina, colesterol total, triglicéridos, urato, bilirrubina total, hierro, calcio, magnesio, zinc,fósforo, cloro, asparato aminotrasferasa, alanina aminotrasferasa, gamma-glutamil traspeptidasa, fosfatasa alcalina, creatin-cinasa, proteínas totales, albúmina, índice de saturación, lipoproteína de alta densidad (HDL), lipoproteína de baja densidad (LDL), sodio, potasio.

  3. Hormonas: T4, TSH, antitiroideos

  
  

  Diagnóstico Precoz

  
  

  El estudio del ERG permitiría el diagnóstico precoz de nuevos casos y la posibilidad de estudiar familias e individuos aislados desde los estadios iniciales cuando la ceguera nocturna es el único síntoma o incluso antes de presentar síntomas, ya que el ERG puede detectar anomalías en la fototransducción (electroquímicas) antes de presentar alteraciones de la función visual (ceguera nocturna).
  La realización del ERG a familias afectadas de RP podría, al menos, permitir un diagnóstico precoz en la mitad de todos los afectados de RP y permitiría evaluar el efecto de tratamientos, como el DHA y neurotróficos, antes del comienzo de la degeneración de los fotorreceptores.
  Los estudios de algunos genes pueden también realizarse, pero el alto coste y la baja cantidad de afectados que pueden diagnosticarse lo hacen por ahora impracticable.
  La importancia del diagnóstico precoz es capital, ya que, de esta manera,podremos conseguir el retraso, e incluso la no aparición, de los síntomas clínicos.

  Evolución

  
  

  La RP es una enfermedad de prevalencia muy baja y un comportamiento clínico que presenta enorme variabilidad interindividual, incluso en los afectados de la misma familia.
  Existen datos archivados de la enfermedad desde el siglo pasado y, sobre todo, de los últimos 20 años.
  Dado los avances en la investigación que apuntan a ciertos tratamientos paliativos, resulta necesario conocer la evolución clínica de la enfermedad.
  A modo orientativo se puede establecer distintos estadios en la evolución de la enfermedad:
  

  
  
  
  

  • Estadio 0: Alteración escotópica en el ERG. No se observan alteraciones oftalmológicas.
    

  • Estadio I0: Alteración de la función de los bastones 0 ( comienzo de la ceguera nocturna( sin alteración del campo visual.
    

  • Estadio II0: Inicio de la degeneración de los bastones (comienzo de la reducción del campo visual(. La mayoría de los afectados son diagnosticados en este estadio. Agudeza visual buena.
    

  • Estadio III0: Inicio de la degeneración de los conos (comienzo de la atrofia macular). Disminución progresiva de la agudeza visual: Edad crítica.
    

  
  

  La duración de los Estadios 0 y I no ha sido estudiada, aunque pudiera presentar importancia en el comportamiento clínico y en la evolución de la enfermedad. La diferencia fenotípica entre individuos pudiera hacer variar la duración de estos estadios entre los distintos tipos de RP. El Estadio II es muy regular en comparación con la duración de la enfermedad en los diferentes fenotipos estudiados, y el Estadio III parece depender de la edad de inicio de la enfermedad, aunque en raras situaciones no se llegan a desarrollar afectación macular ni pérdida de la AV después de muchos años de enfermedad.
  

  Estadio	Test psicofísicos y electrofisiológicos	Principio y características	Hallazgos en la RP
  0 y I Visión periférica	Electroretinograma (ERG)	Mide la función eléctrica de los conos (visión central) y de los bastones (visión periférica.)	La prueba más sensible y primera en alterarse: 15 años incluso antes del primer síntoma (mala adaptación a la oscuridad), siendo esencial en el diagnóstico precoz.
  I Visión periférica	Adaptometría en oscuridad	Tiempo de adaptación a la oscuridad. Primer síntoma de alteración de los bastones	Primer signo clínico de la enfermedad, provocado por la alteración electroquímica de los bastones y que suelen tardar más de 15 años antes de que comience la irreversible pérdida de las células de la retina afectando a los bastones de la visión periférica.
  IIVisión periférica	Campimetría	Estudia las alteraciones del campo de visión periférico y central. Mide la sensibilidad a la luz punto por punto del campo visual, representándose en una escala de grises, siendo los extremos: Negro = ausencia de sensibilidad y Blanco = máxima sensibilidad a la luz.	Formación de pequeños escotomas medio-periféricos los cuales se van expandiendo hasta formar un anillo completo entre 20-25° del campo visual, que suele empezar en el cuadrante temporal inferior (CTI). El escotoma se aproxima progresivamente hacia la mácula hasta formar progresivamente una visión en túnel dejando una isla en el campo central, llegando a una edad crítica donde la visión central se afecta, perdiendo la agudeza visual.
  II y III Visión Periférica y Central	Anomaloscopio de Nagel	Permite el estudio de las discromatopsias o alteraciones del color. Las anomalías en la visión del color son una medida indirecta de la reducción del número de conos foveales.	Estadio II: Alteraciones de la banda rojo-verde: (bastones) Estadio III (Inicio): Alteraciones de la banda azul-amarillo (conos) La disminución de la sensibilidad al contraste indica anomalías de la mácula que junto con la reducción del número de conos foveales, podría ser la causa de la fotofobia sufrida por los afectados de RP.
  II y III Visión central	Angiografía	Estudio de los vasos sanguíneos (1)	Atenuación de las arteriolas retinianas, fibrosis de los vasos coroideos alrededor del disco óptico en el área despigmentada. Relacionado con los daños vasculares aparece un anillo peripapilar. El empeoramiento hemodinámico parece ser posterior a la degeneración de los fotorreceptores.Estrechamiento progresivo de las arteriolas hasta el punto de desaparecer. Depósitos en el epitelio pigmentario de pigmentación tipo espicular. Extensas hemorragias con atenuación severa de vasos en nervios y edema macular. El edema macular en RP afecta fundamentalmente a la agudeza visual.
  Inicio III Visión Central	Potenciales Visuales (PEV)	Mide la función eléctrica de conos (visión central). La mácula humana contiene una depresión foveal (1.5 mm-5° de visión), dentro de la cual 0.26 mm (1°) no contienen bastones. La fovea está rodeada por 2.5 mm (8°) de diámetro o parafovea, y 5.5 mm (18°) de diámetro o perifovea. Cuanto más se aleja del centro aumenta la cantidad de bastones	Estadio III (Inicio): Más sensible que la determinación de la agudeza visual. Su alteración es proporcional a la pérdida de la visión central y conos. La pérdida es mayor y más rápida en la perifovea al principio donde hay más bastones. Existen fenotipos y afectados donde este estadio queda muy ralentizado durante décadas evitando la pérdida de la agudeza visual.
  III Visión Central	Agudeza Visual	Función visual central o macular. La apariencia de degeneración macular en el estudio de las alteraciones del color, la fotofobia y la agudeza visual son tres signos clínicos inherentes a la disfunción de conos.	Pasan casi 20 años por término medio hasta que la pérdida de agudeza visual comienza. Los conos de la fovea se empiezan a degenerar por "contagio" de los conos cuando la agudeza visual es aproximadamente del 50-60% o 5/10 o 20/40; y el campo visual está reducido a 10-15°. Es la agudeza visual de la llamada edad crítica.
  II y III Visión Central y Periférica	Biomicroscopía de fondo de ojo	Los cambios sufridos en el vítreo tienen poca relevancia clínica.	Pérdidas de pigmento en el epitelio pigmentario y depósitos de pigmento comenzando con la zona ecuatorial. Alteraciones del vítreo: se ha hallado que los cambios a nivel del cuerpo vítreo pueden ser los signos biomicroscópicos más tempranos, describiéndose 4 estadios.
  II y III Visión central	Refractometría	Presencia de cataratas (PSC). (2)	La presencia de PSC está asociado con degeneración de los bastones y la pérdida del campo visual

  
  

  Asociaciones y complicaciones frecuentes en la RP:
  

  
  

  • Las alteraciones del umbral pupilar en la RP son proporcionales a la afectación de los campos visuales y, en definitiva, a la degeneración de los fotorreceptores.
    

  • Problemas de metropías, confirmando que cambios tróficos indirectos del tracto uveal pudieran ser la causa de las miopías.
    

  • Glaucoma,particularmente el de ángulo abierto, (2 - 12%( con presión intraocular normal.
    

  • Telangiectasias, neovascularización, queratocono, microcornea, edema macular.
    

  
  

  Cuando la demanda metabólica se reduce como consecuencia de la pérdida de células de la retina, el oxígeno se convierte en un perjuicio. Son tres los mecanismos fisiopatológicos del oxígeno consecuencia de la degeneración de los bastones:
  

  1. la reducción de la demanda de oxígeno por los fotorreceptores aumenta la tensión de oxígeno dentro de los vasos de la retina, aumentando así su permeabilidad;
     

  2. provoca la isquemia en los tejidos oculares adyacentes en el segmento interno de los fotorreceptores y tejido neural lesionando las mitocondrias y, con ello, la capacidad energética celular, aumentando así la sensibilidad al daño oxidativo;
     

  3. lesiones por reperfusión producen procesos de lipoperoxidación y apoptosis.
     

  La circulación coroidea se ve afectada en fases tardías en las regiones de cúmulo de pigmento.En los estadios avanzados, coincidiendo con la pérdida visual central y agudeza visual, se ve afectada la región macular, la cual está junto a una densa red de capilares de la retina y de la región de coriocapilares que portan sangre arterial a máxima presión de perfusión procedente de las arterias ciliares posteriores. En condiciones normales, tan sólo el 30% del oxígeno utilizado por la retina proviene del flujo sanguíneo de los vasos retinianos, mientras que el 70% restante proviene de los vasos ciliares coroideos. En oscuridad, el flujo sanguíneo aumenta entre un 40-70%, debido a un aumento de la demanda de oxígeno por los fotorreceptores, necesario para la regeneración de los pigmentos visuales (Feke y cols. 1983). La pérdida del flujo sanguíneo ocular desciende la tensión de oxígeno en la retina (Yancey y Linsenmeier, 1989), siendo más severa la hipoxia en la región más inmediata al segmento de los fotorreceptores rico en mitocondrias (Steinberg, 1987). La mayor pérdida de flujo sanguíneo ocular se observa en ojos con función visual más dañada y la isquemia coroidal está íntimamente asociada con pérdida visual y degeneración celular en pacientes con RP (Langham y Kramer, 1990). La isquemia puede provocar daños en la región macular y causar la pérdida de visión (Gass, 1987). Como consecuencia de la isquemia se producen procesos de lipoperoxidación (Pasantes-Morales y Cruz, 1985; Stacey y cols. 1980; Murata y cols. 1981).
  

  La presencia de cataratas subcapsulares posteriores (PSC) incipientes es frecuente en todos los tipos genéticos de RP. La frecuencia de PSC en diferentes formas hereditarias es similar: ADRP: 45.3%, ARRP: 44.0%, XLRP: 40.7%, RP simple: 46.1%, S. Usher: 52.9%. Las PSC parecen ser opacas sólo en el grupo ARRP y en el síndrome de Usher, mientras que el tipo de RP simple (14.8%) desarrolla catarata nuclear más frecuentemente que otros tipos (0-5.9%). Las cataratas nucleares se desarrollaban en RP simple 20 años (69.6 ± 12.4 años) más tarde que la PSC (44.4 ± 12.3 años). En los pacientes con cataratas, además de mostrar una reducción severa de la agudeza visual, se ha observado un empeoramiento significativo de los campos visuales, indicando una patología de la retina mucho más pronunciada.
  

  Cataratas y Cirugía

  En la Retinosis Pigmentaria, podemos encontrar alteraciones extrarretinianas como Glaucoma de ángulo abierto, queratocono, miopía, desprendimiento post de vítreo o catarata. Esta última constituye la complicación más frecuente del polo anterior.
  Su prevalencia, considerando el rango de edad de 20 a 39 años, se estima en un 52% en las formas autosómicas dominantes, en un 39% en las autosómicas recesivas y en un 72% para las formas ligadas al sexo.
  La incidencia aumenta con la edad y su forma más frecuente es la subcapsular posterior, asociada en pacientes de más edad a la esclerosis nuclear.
  Esta opacificación de la cápsula posterior no es generalmente muy densa, y, por lo tanto, la mayor parte de los pacientes que conservan aún un campo visual mayor de 10° no se ven muy incapacitados por dichas cataratas, aunque algunos pueden hallar ventajas si son sometidos a extracción de la misma.
  Por el contrario, si el campo visual es menor de 10°, estos pacientes refieren una reducción de su agudeza visual, así como un incremento de la intolerancia al fenómeno de "deslumbramiento" debido a la difracción anómala de la luz por la opacidad subcapsular posterior.
  Siempre debemos tener en cuenta que en la cirugía programada de la catarata de estos pacientes, cualquier mejora de la agudeza visual no se asociará a un aumento del campo visual. Por otra parte, se debe considerar que la rehabilitación de los pacientes tras la cirugía de catarata es más satisfactoria si se realiza el implante de la lente intraocular en la misma.
  El estudio oftalmológico preoperatorio aconsejado es el siguiente:
  

  
  

  • Anamnesis que determina la edad de comienzo, síntomas iniciales y actuales, evolución de los mismos (lenta si más de 20 años; media de 10 a 20 y rápida si menos de 10 años) y enfermedades asociadas.
    

  • Estudio de tipo de herencia.
    

  • Evaluación de la mejor A.V. corregida preoperatoria con test de Schenellen.
    

  • Examen del segmento anterior mediante Biomicroscopía con lámpara de hendidura, destacando el tipo de la catarata presentado por el paciente.
    Tonometría
    

  • Examen del fondo de ojo mediante oftalmoscopia indirecta para el estudio de las posibles alteraciones del polo posterior.
    

  • Estudio del campo visual.
    

  • Estudio electrofisiológico (E.R.G. y P.E.V.).
    

  • Estudio con A.F.G. en los casos con duda de la integridad macular.
    

  
  

  De una manera generalizada, observamos en los pacientes afectados de Retinosis Pigmentaria una mejora subjetiva constatada tras la cirugía de catarata.
  Los resultados obtenidos, tanto objetivos como subjetivos, nos permiten afirmar que los pacientes que presentan una R.P. asociada a cataratas se benefician de la intervención quirúrgica de éstas.
  En el paciente afectado de R.P., hay que tener en cuenta dos hechos fundamentales que son: el tipo de catarata que se presenta con más frecuencia (subcapsular posterior) y la disminución progresiva del campo visual que la enfermedad conlleva.
  Si el campo visual es reducido (<100), la opacificación cristaliniana central interfiere de tal modo que el paciente se ve muy incapacitado. En este caso, la extracción de la catarata aporta un gran beneficio a la A.V. del paciente.
  Ante la existencia de una patología macular, es de esperar que los resultados funcionales tras la extracción de la catarata sean más pobres.
  Todos los ojos sometidos a estudios comparativos pre y post operatorios han mejorado su agudeza visual, excepto aquellos en los que el empeoramiento es debido a la progresión de la afectación retiniana y la cirugía de la catarata no detiene su evolución natural.
  Es esta progresión de la R.P. la que motiva el deterioro del campo visual y no el acto quirúrgico. Sin embargo, constatamos, en la mayoría de los casos, el mantenimiento del campo visual que no es más amplio pero sí más útil.
  También podemos observar una clara relación entre mejora de A.V. y edad de los pacientes, siendo aquella mejor cuanto más joven es dicho paciente. Una mejora en la A.V. no es siempre fácil de predecir, por lo que debemos estar siempre bien informados para no tener falsas expectativas.
  Lo que el paciente sí puede esperar, es una reducción de la sintomatología relacionada directamente con la catarata, en particular el fenómeno de deslumbramiento. A tener en cuenta como dato muy importante en cuanto a expectativas de mejora de A.V., es el estado macular, por lo que se aconseja un estudio cuidadoso de la mácula, tanto oftalmoscópicamente mediante lente de Goldmann, como, incluso, estudio angiográfico si existe duda de su integridad.
  Tras lo expuesto anteriormente, podemos concluir que el practicar una cirugía de catarata con implante de lente intraocular en cámara posterior a un paciente de Retinosis Pigmentaria y catarata subcapsular posterior, supondrá, siempre que el estado de la mácula sea aceptable, un beneficio para dicho paciente.
  

  Enfermedades Asociadas

  Existe la posibilidad de que defectos "menores" del metabolismo de lípidos en los peroxisomas o en las mitocondrias pudieran participar en la RP.
  No es incoherente pensar que la evolución de la enfermedad por selección natural haya acumulado mutaciones y favorecido defectos genéticos en proteínas o enzimas esenciales y vitales sobre mutaciones que inhabiliten la actividad de una enzima.
  De la misma manera, la evolución favorecería mutaciones sobre funciones de rutas menores sobre rutas metabólicas principales. Sus consecuencias afectarían de manera parcial a la actividad de éstas, provocando cambios bioquímicos discretos en lugar de alteraciones totales de la actividad que provocarían enfermedades graves.
  La población de RP no sindrómica, sufre con más frecuencia hipotiroidismo y enfermedades cardiovasculares (ECV), suponiendo hasta un 18% (Cela, 2001) de los afectados en una edad comprendida entre 20 y 70 años (Cela, 2001). Ciertos autores han asociado enfermedades tiroideas con RP con un riesgo (OR) de 6.2 (Whitcup y cols 1996; ), hipotiroidismo subclínico (Proto y cols., 1996) y un elevado riesgo de hipotiroidismo autoinmune caracterizados por la presencia de autoanticuerpos específicos (Scanelli y cols 1996).
  Esporádicamente, se ha asociado la RP a la diabetes mellitus y a otras afecciones endocrinas (Genovesi-Ebert y Napolitano, 1984); Cela (2001) describe que el 16.1% de los afectados presentan diabetes mellitus.
  Aunque no se han estudiado las enfermedades cardiovasculares en este grupo de población particular, Cela (2001) observó que 4 pacientes (9.1%) sufrían cardiopatías severas intervenidos con by-pass y marcapasos. Los afectados de RP pueden verse afectados, debido a alteraciones bioquímicas sobre defectos genéticos en los peroxisomas, de enfermedades neurológicas y miopatías, aunque en menor grado y a edades más avanzadas que en las formas sindrómicas que se presentan a más temprana edad ( afectación congénita, infantil o juvenil) y con una afectación más grave.
  

  Síndromes Asociados

  Haim y cols. (1992c) establecen para la RP y síndromes asociados un índice de prevalencia (OMS) para todas las edades de 22,35 por 100.000; y un índice de prevalencia (OMS) para la RP no sindrómica entre 13,80 y 8,0 por 100.000 (Haim y Rosenberg, 1993).
  En un estudio multicéntrico se observa que el número total de afectados de RP ha aumentado en un 21% en los últimos 20 años para la forma ARRP (Hayakawa y cols. 1997). Aproximadamente un 65% de todos los afectados son casos no sindrómicos mientras que cerca de un 35% están asociados con diferentes enfermedades. La mayoría de los casos no sindrómicas son diagnosticados a partir de los 30 años, mientras que en las formas sindrómicas se diagnostican frecuentemente entre los 6-18 años de edad y en cualquier caso, predominantemente antes de los 30 años (Haim, 1992c; Haim, 1992b).
  La RP agrupa a más de 75 síndromes (Gutiérrez-Torre, 1994), de los cuales los más frecuentes son:
  

  • Síndromes relacionados con anomalías de aminoácidos, proteínas y lipoproteínas
    

  • Síndromes relacionados con defectos lisosómicos
    

  • Síndromes relacionados con defectos peroxisómicos
    

  • Síndromes relacionados con defectos mitocondriales y neuromusculares
    

  • Síndromes relacionados con Anomalías Esqueléticas
    

  • Síndromes relacionados con Enfermedad Renal
    

  • Sordera y RP
    

  • Miscelánea
    

  • Síndromes relacionados con el metabolismo del ácido docosahexaenoico (DHA)
    

  • Alteraciones relacionadas con el ácido fitánico
    

  • Síndromes con Alteraciones de Lipoproteínas y Lipoperoxidación por Hierro
    

  
  

  Síndromes relacionados con anomalías de aminoácidos, proteínas y lipoproteínas.
  Atrofia Girata; Defectos de cobalamina C (hemocisteinuria y acidemia metilmalónica); Cistinosis; Síndrome de Bassen-Kornzweig.
  

  Síndromes relacionados con defectos lisosómicos.
  Mucopolisacaridosis (Síndrome de Hurler; Scheie; Hunter y Sanfilippo); Mucolipidosis IV.
  

  Síndromes relacionados con defectos peroxisómicos.
  Síndrome de Zellweger (cerebrohepatorenal); Adrenoleucodistrofia neonatal; Enfermedad de Refsum.
  

  Síndromes relacionados con defectos mitocondriales y neuromusculares.
  Síndrome de Kearns-Sayre; Distrofia Miotónica; MELAS; Oftalmoplegia Externa Progresiva; Síndrome Hallervoden-Spatz; Jouvert; Flynn-Aird; Enfermedad de Batten y Atrofia Olivopontocerebelar.
  

  Síndromes relacionados con Anomalías Esqueléticas
  Síndrome de Jeune (distrofia asfixiante torácica); Cockayne; Laurence-Moon y Bartet-Biedl; Osteopetrosis.
  

  Síndromes relacionados con Enfermedad Renal
  Síndrome de Loken.
  

  Sordera y RP
  Síndrome de Usher y Alstrom (además de E. Refsum, S. Cockayne, Rubeola).La Enfermedad de Usher supone el 43% de los casos sindrómicos. Es una enfermedad autosómica recesiva que presenta severa pérdida auditiva congénita neurosensorial asociada con RP. Existen 4 tipos reconocidos con distintas alteraciones:
  

  • TIPO I: Severo déficit auditivo de nacimiento, alteraciones del equilibrio, pudiendo aparecer psicosis y retraso mental. La ceguera nocturna aparece en la infancia o principio de la adolescencia.
    

  • TIPO II: Pérdida auditiva menos severa con funciones del equilibrio y neurológicas normales. La ceguera nocturna aparece más tarde de la adolescencia.
    

  • TIPO III: Parecido al tipo II; pero con pérdida progresiva auditiva, pudiendo, además, surgir alteraciones del equilibrio. La mayoría de los casos se dan en Finlandia.
    

  • TIPO IV: No caracterizado. Pérdida gradual de la visión central.
    

  Miscelánea
  Displasia Arteriohepática; Enfermedades de Coats y de Spielmeyer-Vogt (forma juvenil de la enfermedad de Batten); Síndrome Fanconi y de Jaeken; Amaurosis congénita de Leber y enfermedad de Leigh; Enfermedades infecciosas como la Rubeola y Sífilis producen Retinosis Pigmentaria.
  

  Síndromes relacionados con el metabolismo del ácido docosahexaenoico (DHA)
  El metabolismo de los ácidos grasos puede estar implicado en algunos síndromes con RP asociada. En casos de deficiencia de DHA se pueden producir determinados cambios visuales y neuropatías periféricas y, lo que es más importante, algunos estudios han sugerido que en estados carenciales de DHA se ha producido degeneración en la retina dañando la renovación de los discos de los fotorreceptores (Santos y cols. 1995). A continuación se pasan a explicar, brevemente, algunos síndromes asociados con alteraciones de ácidos grasos:
  

  1. Dos síndromes con neuropatía: síndrome Zellweger y Adrenoleucodistrofia neonatal (NALD) están asociados con profundas anormalidades en la función de peroxisomas (Martínez, 1992).
     Los afectados del síndrome de Zellweger (SZ) y NALD presentan tan sólo un 35% y 20% respectivamente de la cantidad normal de DHA en cerebro (Martínez, 1992). La acumulación de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga y los descensos en particular de DHA y 22:5w3, son atribuidos a defectos de la ß-oxidación de los ácidos grasos en los peroxisomas. Voss y cols. (1991) sugieren que los peroxisomas son importantes para la formación de DHA, al igual que los plasmalógenos. Según Schaefer y cols. (1995) la RP y otros síndromes neurológicos con RP sugieren la posibilidad de que la deficiencia de DHA dentro de los PL (fosfolípidos) de las membranas pueden formar parte de un espectro de enfermedades neurológicas y de la retina, en el cual existe un grado variable de afectación metabólica asociado con una amplia variación de consecuencias entre las formas fatales SZ y ANLD, y otras formas más leves como las variantes de RP no sindrómica. Recientemente el tratamiento dietético con DHA resulta eficaz en los desórdenes metabólicos de los peroxisomas. En el Hospital Materno-Infantil Vall d'Hebrón de Barcelona, Martínez y colaboradores (2000) han instaurado tratamiento con DHA a afectados con el síndrome de Zellweger que presentaron una importante mejora de la visión, la función hepática, el tono muscular y el comportamiento social sugiriendo que el DHA juega un papel esencial en la patogénesis de este síndrome.
     

  2. En el síndrome de Bassen-Kornzweig, conocido como abetalipoproteinemia, con patrón hereditario autosómico recesivo, se detectan bajos niveles de LDL, colesterol y triglicéridos (TG) y un déficit de vitaminas liposolubles y ácidos grasos esenciales. La absorción y formación de LDL, VLDL y TG están severamente afectadas. Los ácidos grasos y la vitamina A son dos componentes de la membrana externa de los bastones y, por tanto, cualquier irregularidad que les afecte puede contribuir a la degeneración de los fotorreceptores. En este sentido se ha comprobado que la abetalipoproteinemia tratada con vitamina A, E, K y ácidos grasos w3 pueden prevenir algunas anomalías neurológicas y oculares (McColl y Converse, 1995). Algunos pacientes presentan acantocitosis así como estreñimiento sin causa digestiva aparente (Willemin y cols. 1987). Determinados síndromes de mala absorción que producen carencias de lípidos y vitaminas liposolubles presentan a menudo manifestaciones neurológicas y oftalmológicas comparables (Howard y cols. 1982).
     

  3. En la enfermedad deBatten o lipofuscinosis, se detecta un déficit de DHA en leucocitos y cerebro, así como un déficit de ácidos grasos en los PL de los eritrocitos y las plaquetas (Pullarkat y cols. 1982). En la forma canina de la enfermedad, los niveles de DPA y DHA en eritrocitos están marcadamente incrementados. Se han encontrado descensos de DHA en la retina con incremento de los metabolitos EPA y DPA. Se ha demostrado una correlación entre la condición patológica de la RP y las alteraciones de la capacidad de sintetizar DHA en la retina y en el RPE -epitelio pigmentario de la retina- (Reddy y cols. 1985). La formación de lipopigmentos (la retina presenta gran cantidad de pigmentos lipídicos que son especialmente sensibles a la lipo-peroxidación) y la apoptosis de células neuronales todavía no está elucidada.
     

  4. En la enfermedad de Usher, la forma sindrómica más frecuente asociada con sordera, estudios de los PL en plasma han encontrado un déficit de DHA y ácido araquidónico (Bazan y cols. 1986). El ácido araquidónico es el segundo ácido graso poliinsaturado más frecuente de los PL. Stanzial y cols. (1991) encontraron descensos en afectados de RP no sindrómica. Los PL de inositol, los cuales pueden jugar un papel en las células visuales (Fein y cols. 1984; Brown y cols. 1984), están particularmente enriquecidos con ácido araquidónico. Es interesante remarcar que tanto el araquidonato como el DHA, los dos ácidos grasos poliinsaturados más frecuentes en los PL en el plasma, están disminuidos en pacientes afectados de Usher. En particular, para el síndrome de Usher tipo II, se han publicado anormalidades de lípidos y evidencias neurorradiológicas de déficit circulatorio posterior cerebral. En este tipo, los bajos niveles de DHA son más marcados que en otras formas de RP (Connor y cols. 1997).
     Se han demostrado casos de deficiencias de ácidos grasos w3 asociados con neuropatía (Holman y cols. 1982). Aunque una gran mayoría de las alteraciones de PUFA de cadena larga son causadas por defectos peroxisómicos, todavía es incierto si todas las anormalidades lipídicas DHA encontradas en la RP no sindrómica son debidas a alteraciones peroxisómicas. Los resultados evidencian que la RP puede estar asociada a algún grado de disfunción peroxisómica (Schaefer y cols. 1995; Gong y cols. 1992, McColl y Converse, 1995), donde defectos menores en el metabolismo de lípidos con pequeños descensos de DHA en los PL de los eritrocitos podrían afectar a la retina principalmente en RP no sindrómica o agravar la afectación ocular en estos afectados que presenten mutaciones en alguna enzima o proteína ocular (McColl y Converse, 1995). Sin embargo, de confirmarse alteraciones bioquímicas sobre defectos genéticos en los peroxisomas, los afectados de RP podrían verse afectados de enfermedades neurológicas y miopatías en menor grado a edades más avanzadas, a diferencia de los síndromes fatales donde la afectación en algunas enfermedades es congénita, infantil o juvenil.

  
  

  Alteraciones relacionadas con el ácido fitánico
  La enfermedad de Usher tipo IV presenta niveles discretamente elevados de ácido fitánico (Weleber y cols. 1984). También en otras formas de RP sindrómica (Refsum, Zellweger, Adrenoleucodistrofia) se han hallado concentraciones elevadas de ácido fitánico en plasma y la acumulación en tejidos, al igual que en la acidemia pipecólica (Britton y cols. 1989). Sin embargo, es solamente en el síndrome de Refsum juvenil donde se describe al ácido fitánico como agente etiológico de la enfermedad. Dicho síndrome se caracteriza por RP, ataxia cerebelar, polineuropatía y, además, pueden asociarse con anosmia, sordera, ictiosis, proteínas en el LCR y anormalidades cardíacas y miopatías esqueléticas. Su causa es la acumulación del ácido fitánico (ácido 3,7,1,15-tetrametilhexadecanoico) en la retina debido al déficit de la oxidación de la cadena ramificada de ácido graso de 20 carbonos, pudiendo ser ésta la causa de la degeneración de los fotorreceptores (Steinberg, 1995).
  El ácido fitánico se metaboliza a partir de la ß-oxidación de los ácidos grasos, sin embargo, es necesario una primera acción enzimática de la a-oxidación. Se ha descartado la hipótesis de que alteraciones de la ß-oxidación sean las causantes de la enfermedad de Refsum. La a-oxidación de los ácidos grasos requiere una serie de enzimas las cuales están localizadas en las membranas o en la matriz mitocondrial: carnitina palmitoiltransferasa I y II, carnitina translocasa, la más reciente descubierta enzima cadena larga acil-CoA dehidrogenasa (CLACoA-DH), y la proteína trifuncional mitocondrial. Las dos últimas son cadenas metabolizadas a acil-CoA esteres y transferidas a un medio más soluble y con enzimas específicas de cadenas cortas dentro de la matriz mitocondrial (Pollitt, 1995) (figura 1).
  

  
  

  Figura 1. Esquema de la ß-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos de cadena larga en relación con la cadena respiratoria (Pollit, 1995).
  

  En un principio se pensó que el error metabólico era provocado por la CLACoA-DH, sin embargo, es la proteína peroxisómicas fitanoil-CoA hidroxilasa (PhyH), que cataliza el primer paso en la a-oxidación de los ácidos grasos, la responsable de la enfermedad de Refsum (Singh y cols. 1993). Recientemente, se han encontrado evidencias claras de que una disminución severa de la actividad de esta enzima es la causante del síndrome de Refsum (Jansen y cols. 1997; Mihalik y cols. 1997).
  Se han descrito 4 grupos diferentes de enfermedades con defectos de la a-oxidación y/o ß-oxidación del ácido fitánico:
  

  1. Enfermedad de Refsum, con defecto de la a-oxidación;
     

  2. condrodisplasia punctata rizomélica, con defecto en la decarboxilación de ácido 2-hidroxifitánico;
     

  3. alteraciones peroxisómicas generalizadas, con defectos en la decarboxilación del ácido 2-hidroxifitánico y en la ß-oxidación del ácido pristánico;
     

  4. déficits simples de enzimas de la ß-oxidación peroxisómicas con un defecto del ácido pristánico que provoca un defecto en la a-oxidación del ácido fitánico por inhibición. Dichos defectos son provocados por defectos peroxisómicos (Ten-Brink y cols. 1992, Singh y cols. 1993).
     

  
  

  En controles normales, los niveles de ácido fitánico son casi indetectables.
  En algunos estudios se encuentran niveles elevados de ácido fitánico en pacientes con RP no sindrómica con anosmia y/o sordera-ataxia, aunque marcadamente menores que los encontrados en el síndrome de Refsum.
  Estos resultados indican que ciertos pacientes con RP pueden sufrir un síndrome independiente del S. Refsum el cual está asociado con elevaciones discretas de ácido fitánico (Britton y cols. 1989). Estos pacientes de RP se consideran una entidad a parte, aunque presentan valores comparables a los encontrados en la enfermedad de Refsum. Esta idea se apoya con otro estudio sobre el ácido fitánico en 5 afectados de RP sin síndrome de Refsum (Pollitt y cols. 1995). Los autores encuentran cantidades intermedias entre las encontradas en afectados del síndrome y los controles sanos.
  No se conoce el mecanismo por el cual el ácido fitánico acumulado en la retina produce la RP. Levy (1970) sugirió que se incorporaba durante la esterificación de la vitamina A y formaba un éster anormal incapaz de ser metabolizado. Sin embargo, hay evidencias que descartaron esta hipótesis (Bernstein y cols. 1992) y se ha sugerido que el ácido fitánico modifica la función de los fotorreceptores a través de su incorporación a los LP y triglicéridos (McColl y Converse, 1995). De esta manera, en la enfermedad de Refsum el DHA es desplazado en las membranas por el ácido fitánico. Queda por demostrar si el desplazamiento de DHA por el ácido fitánico es el mecanismo principal o parcial de la patogénesis de la RP en la enfermedad de Refsum (Schaefer y cols. 1995).
  En pacientes de la enfermedad de Refsum donde se utilice el ácido fitánico como marcador en estadios iniciales, el tratamiento con una dieta baja en ácido fitánico podría tener buenos resultados cuando el ácido fitánico acumulado es agotado. La plasmaféresis no siempre ha tenido el resultado esperado y todavía no se conoce el mecanismo de eliminación eficaz del reservorio de ácido fitánico en los tejidos. El tratamiento dietético consistente en una dieta baja en ácido fitánico (baja en lácteos y grasa de rumiantes solamente, ya que el ácido fitánico procedente de hojas de vegetales es de difícil absorción) y produce una mejoría de todas las manifestaciones clínicas neurológicas (Gibbert y cols. 1985, Claridge y cols. 1992) y un cese en el deterioro visual (Hansen y cols. 1979). Aunque en otro estudio de intervención dietética también mejoró la neuropatía, en cambio la función de los nervios craneales y la RP no mejoraron clínicamente (Hochner y cols. 1996). En el estudio retrospectivo con 23 pacientes de Claridge y cols. (1992) no pudieron demostrar el efecto beneficioso de la dieta sobre la evolución de la RP, aunque estos pacientes mantenían la visión central. Se tarda un promedio de 11 años desde que el paciente se presenta al oftalmólogo hasta que se diagnostica de enfermedad de Refsum. El diagnóstico precoz es importante para prevenir el desarrollo neurológico (Claridge y cols. 1992) y posiblemente reducir las consecuencias y el desarrollo de la RP.
  Por otro lado, Aveldaño y Sprecher (1987) además de Rotstein y Aveldaño (1988), han descrito que en la retina pueden sintetizarse ácidos grasos con cadena larga superior a 36 carbonos (DHA) asociadas con la fracción de fosfatidilcolina (altamente concentrada en la retina). Los datos actuales sugieren que los VLCPUFA de hasta 32 átomos de carbono se forman normalmente como parte del proceso de elongación a partir del ácido mirístico en los tejidos de la mayoría de los mamíferos, y que su control se realiza en los peroxisomas. Estos ácidos grasos, presentes en retina, cerebro y espermatozoides, entre otros tejidos, se acumulan en afectados con alteraciones peroxisómicas pertenecientes al grupo de síndromes con RP y neuropatías como el síndrome de Zellweger, enfermedad de Refsum infantil y Adrenoleucodistrofia (Poulos y cols. 1992).
  La interrelación entre estos VLCPUFA y la rodopsina en la función visual todavía no está concluyentemente determinada (Cinti y cols. 1992). Los mecanismos y las funciones exactas de estas proteínas esenciales no son conocidas, sin embargo, según algunos estudios el proceso de acetilación de la recoverina y transducina (proteínas responsables de la fototransducción) es debido a cambios en la composición de los ácidos grasos en los fotorreceptores por alteraciones de los peroxisomas, pudiendo provocar la pérdida del funcionamiento de estas proteínas en la fotoexcitación e intervenir en el mecanismo fisiopatológico de la RP y de las neuropatías asociadas a ciertos síndromes.
  La acetilación N-terminal glicina de proteínas por el ácido mirístico (C14:0) (miristoilación) fue descrita en la subunidad catalítica de la proteína-cinasa AMPc dependiente (Carr y cols. 1982), recoverina (Dizhoor y cols. 1992, Johnson y cols. 1994) y la subunidad a de la transducina (Neubert y cols. 1992, Kokame y cols. 1992). Para que la recoverina ligada al Ca++ se una a las membranas de los fotorreceptores se requiere un residuo de ácido graso covalentemente ligado a dicha proteína (Dizhoor y cols. 1993). Un papel de la recoverina es la activación de la guanilato-ciclasa, aunque este mecanismo es desconocido (Dizhoor, 1991; Lambrecht y Koch, 1991). Mutaciones de la guanilato-ciclasa (Balciuniene y cols. 1995; Gu y cols. 1997; Fitzgibbon y cols. 1996) han sido descritas en afectados de RP. Otro papel de la recoverina puede ser la regulación de la inactivación de la fosfodiesterasa GMPc en los fotorreceptores (Kawamura y Murakami, 1991).
  

  Síndromes con Alteraciones de Lipoproteínas y Lipoperoxidación por Hierro
  Los casos de hipocolesterolemia presentan similitudes con el síndrome de Bassen-Kornzweig y RP punctata albescens. Entre el epitelio pigmentario y la membrana de bruch se han encontrado depósitos masivos de lípidos. Varios casos de síndromes con hipocolesterolemia y graves neuropatías todavía sin clasificar están asociados con RP:
  

  Enfermedad de Hallervorden-Spatz (HSD) y tipos similares a hipoprebetalipoproteinemia (HARP). La HSD y HARP portan un patrón hereditario autosómico recesivo. La HARP, al igual que la RP no sindrómica, presenta normalidad en la fragilidad osmótica de los eritrocitos.
  El síndrome HARP caracterizado por la hipoprebetalipoproteinemia, acantocitosis y degeneración pálida por depósitos de hierro presenta disquinesia orofacial, RP atípica, distonía y demencia progresiva. En esta enfermedad se describen anormalidades de lipoproteínas (carencia de prebetalipoproteinemia y nivel normal de apo E, apo B y apo A) pudiendo provocar defectos estructurales en las membranas neurales y no neurales. Sin embargo, este síndrome difiere clínicamente de la enfermedad de Hallervorden-Spatz (HSD) que presenta también disquinesia orofacial pero con presencia normal de betalipoproteínas (Higgins y cols. 1992), y tan sólo entre 1/3 y un 1/4 de los casos se han detectado una marcada degeneración de la retina (RP punctata albescens y maculopatía en ojo de toro).
  La degeneración pálida y pars reticulata de la sustancia nigra de la HSD consistente en axones esferoides, están causadas por depósitos de hierro en el área ganglio basal (Seitelberger, 1986; Dooling y cols. 1974). La acantocitosis (Brin, 1993; Hardie, 1989; Luckenbach y cols. 1983; Swisher y cols. 1972; Roth y cols. 1971) y la RP pueden ser encuentros adicionales. Aún así, Higgins y cols. (1992), acuñaron el término HARP y justificaron la acantocitosis (debidos a trastornos conformacionales de sus membranas) en esta forma particular de HSD a anormalidades lipídicas.
  Más recientemente, describieron tres pacientes con un síndrome comparable a HARP, sin embargo, sólo uno presentó anormalidades lipídicas (Orrel y cols. 1995) mientras que los otros dos no presentaron anormalidades lipídicas (Malandrini y cols. 1996). La acantocitosis no parece estar causada por alteración de lípidos sino por elementos del citoesqueleto, sin embargo, no se han podido demostrar anormalidades de proteínas de la membrana de los eritrocitos (Cooper y cols. 1983; Higgins y cols. 1992). Por otro lado, hay que tener en cuenta que en el estudio de Malandrini y cols. (1996) no se evaluaron posibles variantes de prebetalipoproteínas y betalipoproteínas. Aunque la asociación entre anormalidades de lipoproteínas y RP no está clara, se asocia a estas dos enfermedades con cuadros degenerativos de la retina sensiblemente distintos en su forma clínica a los de la RP no sindrómica.
  Ciertos autores apuntan hacia una probable implicación del hierro en la modulación de la dopamina ligada a receptores postsinápticos. Así mismo, los receptores de transferrina y hierro están también concentrados en oligodendrocitos en cerebro normal, pudiendo entonces tener una función en la mielinización.
  Se han descrito familias con RP no sindrómica (Andréasson y cols. 1992; Unoki y cols. 1989), al igual que en el síndrome CDG (defecto de la glicosilación de glicoproteínas) con ataxia, polineuropatía, hipoplasia cerebelar, retraso mental, hepatopatía y RP (Matthijs y cols. 1997; Andréasson y cols. 1991; Strömland y cols. 1990) que presentan trastornos de la glicosilación de la transferrina, aunque no se ha establecido la relación entre este defecto bioquímico de la glicosilación y la RP, dicha alteración puede estar presente en algunas familias con RP.
  La función del hierro en el metabolismo del cerebro es múltiple, sin embargo, hay que destacar el hecho de que existe una vulnerabilidad selectiva de estructuras que contienen neuromelanina en el HSD, pudiendo ser debido a una anormalidad en la peroxidación del lipopigmento (Park y cols. 1975; Vakili y cols. 1977; Yanagisawa y cols. 1966) y una acumulación de lipofucsina. Este pigmento se une a la melanina (Feeney y cols. 1978) y se acumula con la edad (Gaffney y cols. 1980). Los depósitos de hierro probablemente presenten un mecanismo fisiopatológico en la oxidación y las reacciones de peroxidación de lípidos y DNA, una capacidad que llega a ser incontrolada cuando los mecanismos redox de los sistemas celulares están afectados (ver Revisión de Swaiman, 1991). En este sentido se tiene en cuenta que en casos de hipolipoproteinemia se dan situaciones de deficiencia de las vitaminas liposolubles y de antioxidantes peróxidos produciéndose en modelos animales lesiones en los ROS de los fotorreceptores y un patrón neurológico similar a HSD mediante la acumulación de lipofucsina.
  En la hipobetalipoproteinemia familiar, de patrón hereditario autosómico dominante, los niveles de apo-B100 están reducidos a la mitad (Granot y Deckelbau, 1989; Lontie y cols. 1990). La mayoría son asintomáticos aunque unos pocos casos muestran signos de ataxia con neuropatía periférica, RP (Scott y cols. 1979; Granot y Deckelbau, 1989; Kane y Havel, 1989) y pérdida inusual de la audición (Matsuo y cols. 1994). Sin embargo, este último caso que sugería un patrón hereditario autosómico recesivo, presentaba un déficit inusual de varias apolipoproteínas (A1, B, CII, CIII). No se apreciaban en este caso anormalidades evidentes de PUFA en suero.
  

  Luz

  
  

  Ya en 1966, Noell y cols. demostraron que la exposición continua de luz durante largos periodos de tiempo provocaría degeneración y ceguera de manera diferente en afectados de RP y cuando se exponen durante largos periodos a la luz provocan apoptosis de los fotorreceptores. Aunque no se conocen los mecanismos de esta fototoxicidad, Fain y Lisman (1993) lanzaron la hipótesis de que múltiples defectos moleculares (rodopsina, periferina, GMPc-fosfodiesterasa) en proteínas de los ROS podrían producir señales eléctricas "equivalentes" a las producidas por la luz real iniciando por este mecanismo la degeneración de los ROS (figura 1). Existen varios mecanismos de cómo la luz iniciaría la degeneración:
  

  1. Se producirían alteraciones en el proceso circadiano responsable de la organización y la renovación de los ROS y COS (procesos dañados en la RP).
     

  2. Se producirían alteraciones en la señal retrógrada de sustancias neurotróficas responsables del crecimiento y diferenciación de los fotorreceptores.
     

  3. Oxidación lipídica (particularmente el DHA) desestabilizando las membranas de los fotorreceptores.

  4. Exocitotoxicidad debido a la acumulación de glutamato en la retina neural y afectando también a los conos y a la mácula.
     

  5. Aumentando la concentración del calcio en el núcleo y en las mitocondrias en los fotorreceptores activando las endonucleasas y reduciendo el ATP e induciendo la apoptosis.
     

  6. Aumentando la concentración del AMPc en retinas distróficas inducido por la exposición a la luz, puede inducir la apoptosis de los fotorreceptores a través de interacciones complejas por medio de la regulación de la expresión de los factores de crecimiento (Wong, 1997).
     

  
  

  
  

  Figura 1. Modelo de fototransducción procedente de Lisman y Fain (1995). La luz activa la cascada de la fototransducción en los ROS cerrando la proteína de canal GMPc y bloqueando la liberación de neurotransmisores (glutamato). Una mutación de la proteína del canal mimetiza el efecto de la luz.

  Cuando la proteína de canal no es funcional, provoca el mismo efecto que la luz que activa la rodopsina, por lo que la cascada de la fototransducción cierra la proteína de canal provocando la hiperpolarización y descenso de GMPc. Se podría decir que los ROS están en un estado de continua hiperpolarización (donde la concentración del Ca++ es 104 veces inferiores dentro de los ROS con respecto al citoplasma del fotorreceptor en oscuridad) como si estuvieran expuestos a una luz. La luz explicar/iacute;a un mecanismo por el cual no se regenera la rodopsina, hecho demostrado en numerosos trabajos sobre distintas formas de RP y diversas mutaciones. La hiperpolarización y la regeneración de la rodopsina son dos procesos dependientes de GMPc. La rodopsina debe ser regenerada por medio de la rodopsina cinasa y ésta debe activarse por medio del GMPc para que el bastón vuelva al estado de reposo. Por lo tanto, cuanto mayor sea el descenso de la GMPc y del Ca++ intracelular debido a la fotoinducción, tanto menor será la regeneración de la rodopsina y la degeneración de los fotorreceptores.
  

  En este sentido los bastones de afectados de RP son estimulados solamente con bajos niveles de luz sugiriéndose que una hiperpolarización continua evitaría que el bastón estén en reposo pudiéndose iniciar mecanismos degenerativos. Esta señal de luz podría ser producida en estados avanzados de la enfermedad incluso en RP con etiologías diferentes.
  

  Al margen de las mutaciones de la retina, alteraciones en la membrana debido a descensos del DHA y taurina alterarían la entrada de Ca++ dentro de los ROS produciendo una incompleta despolarización, y el citoplasma poseería una alta concentración del Ca++ al mismo tiempo que los ROS reducirían la demanda de ATP.
  En la RP se produce una reducción de la demanda de oxígeno que junto con el aumento de Ca++ citoplasmático que favorecería la tumefacción mitocondrial y la apoptosis de los fotorreceptores.
  

  Se ha descrito una hipótesis basada en la producción anómala de los discos de los fotorreceptores. Este defecto estructural de los discos es observado en afectados de RP que presentan mutaciones de la periferina y en todos los estados avanzados de RP. También los descensos en el DHA en las membranas de los ROS podrían provocar anomalías estructurales en los discos y la destrucción de los ROS. La alteración de los discos de los ROS es compatible con la de hipótesis de la luz. Mientras que el segmento interno y la sinapsis están conservadas en la RP, las alteraciones de los discos de los bastones producirían una hiperpolarización continua. Esta hiperpolarización produciría una reducción de la liberación continua de neurotransmisores (glutamato) que normalmente se liberan en oscuridad y las células bipolares podrían interpretar dicha ausencia como luz (Lisman y Fain, 1995). Además de un aumento de glutamato en la retina neural, se produce un aumento de la tensión de oxígeno en la retina externa que finalmente podría tener decisivas consecuencias en la degeneración de conos y bastones. Wong y cols. (1994) han sugerido que el estrés oxidativo podría ser el mecanismo desencadenante de una segunda ruta degenerativa o ser el responsable de daños en múltiples mecanismos.
  

  La lipoperoxidación inducida por la luz, y la química (por sulfato ferroso) no se produce cuando está presente la taurina. La lipoperoxidación por la luz va acompañada de acumulación de agua, la cual fue disminuída por la taurina (Pasantes-Morales y Cruz 1983, 1984, 1985a, 1985b). Su precursor (L-acetil-cisteína) es un inhibidor de radicales libres y se ha propuesto como un inhibidor de la apoptosis en enfermedades motoras neurodegenerativas (Ferrari y cols. 1995). En varios de los síndromes con neuropatías y RP (LMBB, enfermedad de Batten, enfermedad de Refsum, enfermedad Hallervorden-Spatz) se encuentra alterado el transporte de la taurina (debido al ácido fitánico en la enfermedad de Refsum) o de su síntesis debido a un déficit de cisteína sulfato decarboxilasa (Wright y cols. 1985; Dawson , 1982; Filla y cols. 1979; Perry y cols. 1985).
  

  Cuando los PUFA de los PL de las membranas son oxidados, se modifica la solubilidad poniéndose el ácido graso oxidado hacia la parte acuosa donde una antioxidante hidrosoluble (vitamina C) actuará reduciendo a la vitamina E para autoxidarse él, aunque otras sustancias hidrosolubles antioxidantes pudieran compartir esta función con la vitamina C. Una molécula de alfa-tocoferol puede sacrificar millares de moléculas de vitamina C en un espacio de tiempo imperceptible cuando la lipoperoxidación es muy activa. Las necesidades de vitamina C aumentan en proporción a la actividad de la lipoperoxidación siempre que la cantidad de vitamina E sea adecuada en los PL de la membrana. Esto apoya la idea de que ciertos metabolitos en la retina como la N-acetilserotonina y una correcta dieta con aporte suficiente de sustancias como la taurina, zinc, vitamina E…, pudieran ser esenciales en la función protectora de la retina considerando necesario para ello que dichas sustancias actúen sinérgicamente y se ingieran de manera balanceada.
  

  El aumento de la actividad de una enzima reductora de lipoperóxidos en eritrocitos, glutation peroxidasa, es un marcador de actividad aumentada de lipoperoxidación en estos pacientes. Es sabido que un aumento de los PUFA, sustrato de la actividad peroxidasa, aumenta las necesidades de la GSH-Px en las membranas celulares y un producto final de lipoperoxidación, el MDA. Sin embargo, no puede sugerirse que un aumento de los PUFA en los eritrocitos pueda inducir la lipoperoxidación, sino más bien, que las membranas ricas en PUFA son las más afectadas cuando existe una alteración de los mecanismos que inducen la lipoperoxidación. El alto contenido en la retina de PUFA convierte a las células fotorreceptoras en un tejido diana para ser dañado con facilidad mediante la luz y los radicales libres derivados de ella, donde la existencia de un proceso antioxidante activo eficaz en la RP puede ayudar en parte a los efectos degenerativos de la luz.
  

  Al margen de los efectos en la retina, el aumento de tromboxanos junto con el DMA como productos finales de la ruta prostanoide, y el alto contenido de ácidos grasos saturados encontrados en las membranas de las plaquetas de afectados de RP (Stanzial AM y cols. 1991) junto al aumento de lípidos circulantes (Converse CA y cols. 1983) , son factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares (ECV) (Carvahlo AC y cols. 1974), por lo que podrían exponer a los pacientes de RP a emergencias trombóticas.
  

  Medicamentos

  
  

  Son numerosos los medicamentos que pueden estar contraindicados o, al menos, presentar efectos negativos en los afectados de R.P.
  

  • Drogas y Agentes psiquiátricos:
    

    • Antidepresivos tricíclicos: clorpromazina, flufenonacina, levomepromacina
      

    • Derivados de fenotiazina: imipramina, amitriptilina, protriptilina
      

    • Inhibidores de la monoamino oxidasa, Carbonato de litio, Anfetaminas, Tioridazina (Meleril), Fármacos enriquecidos con glutamato y aspartato
      

    
    

  • Anestésicos:
    

    • En el síndrome de Kearns-Sayre (oftalmoplegia progresiva) no se recomienda agentes que reduzcan el ritmo respiratorio (opioides) y relajantes musculares no despolarizantes como las anticolinesterasas. Los afectados de RP son especialmente sensibles a Halotane, Disoprofal (Diprivan), Fentanil y potencialmente a Suxametonium, Etomidate y Tiopentona. La forma segura para los pacientes con RP y donde la intervención lo permita, se recomienda el Isofurane. Para más información sobre todos los operatorios programados, los especialistas pueden llamar a la Asociación de afectados de retinosis pigmentaria de euskadi.
      

    
    

  • Quimioterapia y antimitóticos:
    

    • En la RP y en la enfermedad de Usher se deben evitar, en lo posible, el uso de rayos X, mientras que sólo en los síndromes como la enfermedad de Cockayne o en afectados con neuropatía se deben evitar los tratamientos con ultravioleta. Nitrosoureas, N-metil-N-nitro-N-nitrosoguanidina, cisplatin y tamoxifeno. Si es posible se recomienda modificaciones del tratamiento citotóxico.
      

    
    

  • Plaquenil (sulfato hidroxicloriquina)
    

  • Metotrexato
    

  • Dimetil sulfóxido
    

  • Tratamiento de la hemosiderosis: Deferoxamina (Desferol)
    

  • Clofazimina (Lamprene)
    

  • Viagra
    

  • Antimicrobianos: ciprofloxacina
    

  • Aditivo alimentario:
    

    • Glutamatos
      

      • Están especialmente contraindicados en RP.
        

      • Utilizado más frecuentemente en: comida china (salsas de soja), cubitos concentrados para caldo, galletas y repostería industrial, alimentos precocinados e industrializados, patatas fritas de bolsa…
        

      • Mirar con atención la composición en las etiquetas de los productos. Los glutamatos se encuentran en todos los "potenciadores de sabor", (aunque no estén especificados), y bajo las siglas: E 620; E 621; E 622; E 623; E 624; E 625.
        

      
      

    
    

  En raras ocasiones se ha visto citotoxicidad de fotorreceptores con el tratamiento con Ioduro potásico.

  Otros factores

  
  

  El efecto del estrés continuado radica en los efectos del mismo en el aumento del estrés oxidativo y en la formación de radicales libres.
  El consumo abusivo de cafeína, particularmente en individuos sensibles a la misma, aumenta el estrés y los mecanismos oxidativos.
  Los fuertes cambios hormonales en el embarazo, menopausia, o en el tratamiento de los cánceres ginecológicos afectan a muchos mecanismos que regulan los factores neurotróficos y el estrés oxidativo que pudieran afectar a la RP.
  El tabaco y el consumo regular de alcohol aumentan las complicaciones vasculares de la retina. Particularmente, el consumo regular de alcohol daña el metabolismo lipídico del DHA, aumenta el estrés oxidativo y, además de los efectos sobre los vasos de la retina, aumenta la sensibilidad a neurotoxinas y la presencia de las mismas como el glutamato.
  El alcohol y el tabaco se han asociado a mayor riesgo de degeneración macular en la población no relacionada con la RP, donde no se han encontrado alteraciones degenerativas como en la RP.
  Los mecanismos degenerativos en la RP indican una posible mayor sensibilidad a los afectos neurotóxicos y vasculares producidos por estas sustancias en la retina.
  La prudencia apunta a que se tenga particular reserva hacia el consumo regular de tabaco y alcohol, aunque sus efectos no se hayan estudiado particularmente en la RP.
  

  Avances Científicos

  
  

  Factores Neurotróficos y de crecimiento.

  Trasplante de Células

  Células madre

  Terapia Génica

  Conclusión

  Factores Neurotróficos y de crecimiento.
  

  Sin lugar a dudas, la investigación a corto plazo más esperanzadora comenzó hace poco más de 10 años cuando se empezaron a entender los mecanismos y las sustancias que inhiben la apoptosis. En los últimos 5 años se han publicado trabajos científicos sobre nuevas sustancias que inhiben la apoptosis en modelos animales con RP con gran éxito y recuperación de la función visual de las células que no han muerto. Entre estas sustancias conocidas hace más de 20 años se encuentran distintos factores de supervivencia: factor neurotrófico ciliar-CNTF, factor neurotrófico derivado del cerebro-BDNF, factor de crecimiento de fibroblastos-FGF, diltiazen, ácido docosahexaenoico-DHA,…
  Un problema asociado de este posible tratamiento radica en el desarrollo de membranas epirretinianas y otros efectos patológicos derivados de la proliferación de otras células de la retina. Un segundo problema es la barrera hematorretiniana, que podría evitar la permanencia de dichos factores en el interior del ojo en la retina. La eficacia de estas sustancias depende de su permanencia durante grandes periodos de tiempo en la retina (Adler, 1996). Las inyecciones intraoculares de adenovirus (Davidson y cols. 1993) o el uso de oligonucleótidos que bloqueen la translación de RNAm que inducen apoptosis (Martín y cols. 1994), junto con liposomas de factores de crecimiento, factores neurotróficos, neurotrofinas o citoquinas, o cualquier inhibidor de la muerte celular, representan el paso inicial para el primer tratamiento eficiente de la RP (Gregory y Bird, 1995).
  Esto es esperanzador ya que además de la RP existen numerosas enfermedades que podrían beneficiarse de estos avances y cabe esperar que esto aumente el interés y su estudio en la actualidad.
  Hay razones para el optimismo, ya que las limitaciones del tratamiento parecen resolverse al haberse hallado algunos vectores víricos de la retina. Teóricamente es posible actuar sobre las rutas metabólicas de genes "suicidas" y de "rescate" que regulan la apoptosis.
  Recientemente se ha abierto una nueva vía clínica que pudiera ser el primer tratamiento en la inhibición de la degeneración de la retina. El Dr. Aguirre utilizó los factores CNTF y BDNF liberaron en el interior del ojo en perros que padecían Retinosis Pigmentaria mediante una cápsula que tenía en el interior células modificadas genéticamente para secretar dichas sustancias a lo largo del tiempo sin crear ninguna reacción autoinmune. Los resultados fueron positivos en el restablecimiento de la función visual en estadíos tempranos de la vida. Está claro la necesidad de un diagnóstico preclínico con pruebas electrofisiológicas.
  

  Trasplante de Células
  

  En la Retinosis Pigmentaria, la función alterada de los fotorreceptores precede a la apoptosis o muerte celular programada. Además en la RP, las alteraciones de los bastones enfermos afectan a los sanos al igual que pasa con los conos que también acaban por sufrir alteraciones y apoptosis. Un trasplante de células sanas en la RP no sería efectivo, ya que las células nuevas sufrirían la apoptosis debido a las células enfermas que se mantienen en la retina.
  Sin embargo, los tratamientos anteriormente citados abren expectativas a más largo plazo al trasplante de células sanas en individuos. Una vez controlada la apoptosis de las células es posible trasplantar células sanas sin riesgo a que estas sufran apoptosis. Entonces el trasplante de células adquiriría su aplicación restableciendo la función visual en pacientes cuya cantidad de células muertas es elevada debido al estado avanzado de la enfermedad y que de otra manera tampoco podrían recuperar función visual completa con los factores inhibidores de la apoptosis. Sería un tratamiento complementario.
  

  Células madre
  

  El implante de células madre en la retina es muy preliminar y además en el caso de que las células madre puedan diferenciarse para la formación de fotorreceptores, las conexiones realizadas serían insuficientes y las alteraciones de las células enfermas afectarían a las nuevas desarrolladas. Sin embargo, en un futuro, a largo plazo, podrían tener aplicación si existiera un control de la muerte celular con las sustancias encargadas de la supervivencia.
  

  Terapia Génica
  

  La corrección de la mutación en etapas tempranas podrían evitar las alteración y la apoptosis. La dificultad es que la cantidad de mutaciones y genes implicados son innumerables; además, existen datos confusos con respecto a la inducción de la apoptosis mediante la mutación de proteínas específicas. Es necesario conocer los mecanismos de acción de las mutaciones que inducen la RP. Para el tratamiento de la Retinosis Pigmentaria se requieren múltiples terapias génicas para los múltiples genes que afectan a la RP. La terapia génica apunta a largo plazo, por lo menos considerando al grupo de RP no asociada a síndromes como un grupo homogéneo. Si además consideramos los síndromes (que representan el 30% de los casos) la terapia génica ya no es una opción puesto que la alteración no se halla inicialmente en los fotorreceptores.
  

  Conclusión
  

  En tan sólo unos pocos años los avances en la comprensión de los mecanismos de la RP han sido muy satisfactorios y, aunque quedan muchas preguntas sin responder, bastantes autores están considerando posibles tratamientos farmacológicos. Es importante resaltar que los tratamientos que bloquean la apoptosis, probablemente no sean terapias definitivas, ya que son una consecuencia final en muchas enfermedades y no son la causa de RP. Pero dichos tratamientos pueden ser terapias útiles usadas en combinación con otros tratamientos dirigidos a la causa principal.
  

  Tratamiento

  
  

  Sea cual sea la alteración bioquímica o mutaciones encontradas, la evidencia apunta a que, en todas las formas hereditarias de RP, tiene lugar un proceso común que produce la degeneración de los fotorreceptores: "APOPTOSIS", además de otras causas de origen adquirido que participan en la RP.En este sentido, caben destacar sustancias que han demostrado efectos inhibidores de la apoptosis y sustancias tróficas que retrasan la degeneración y, posiblemente, eviten totalmente la afectación macular, causante de la pérdida de la agudeza visual.El abordaje de la enfermedad desde una compleja perspectiva podría, claramente, cambiar el pronóstico y la situación clínica y funcional de un grupo importante de pacientes, además de mejorar su situación tanto personal como familiar y reducir el coste social:
  

  1. El diagnóstico del estatus de DHA y el tratamiento de la deficiencia

  2. La cirugía de la catarata

  3. El seguimiento y tratamiento de las frecuentes complicaciones observadas en estos pacientes

  4. La aparición de nuevos fármacos inhibidores de la apoptosis de los fotorreceptores

  
  

  Factores de Protección

  
  

  Ácido Docosahexaenoico (DHA)

  Calcioantagonistas

  Otros factores de protección

  Ácido Docosahexaenoico (DHA)
  

  La deficiencia de DHA puede provocar, con la edad, otros efectos distintos a la degeneración de la retina. El DHA es necesario para el desarrollo de la retina y del cortex cerebral. Se ha sugerido que puede ser esencial para niños prematuros (Lothaller y Widhalm, 1991), cuya deficiencia de DHA se ha asociado con neuropatía (Holman y cols 1982). El DHA se ha sugerido que participa en la fisiopatología de la Maculopatía senil (Smith y cols. 2000), y también se ha asociado dicha enfermedad con la enfermedad de Alzheimer que pudiera presentar mecanismos fisiopatológicos comunes (Klaver y cols. 1999).
  Son necesarios más estudios para comprender el papel del DHA en estas enfermedades neurodegenerativas. Más concretamente, se han asociado los bajos niveles de DHA y otros LCPUFA con el aumento de ciertos factores hemostáticos y reológicos que aumentan el riesgo cardiovascular (Leng y cols 1994). El DHA previene la hipertensión y es un conocido vasorelajante, un mecanismo propuesto para ello ha sido la supresión específica de la movilización del Ca++ inducida por la angiotensina II en las células de la musculatura lisa (Hirafuji y cols 1998) y participa en la modulación del Ca++ en ciertos tipos de neuronas (Connor y Christie, 1998).
  La importancia del DHA en el metabolismo del Ca++ es bien conocida, donde aumenta la actividad del bombeo del Ca++ en la membrana plasmática activando hasta 5 veces más la actividad ATPasa, mientras que este efecto no es producido por otros PUFA (Calderaro y cols 1994). Anormalidades en la membrana inducidas por cambios en la fluidez y de la permeabilidad al calcio pueden contribuir a la elevación de la presión arterial (Kimura y cols 1995). Recientemente, Connor y Connor (1997) y Connor (2000) han realizado una revisión del DHA en la salud cardiovascular.
  Al final de la gestación y en los primeros meses posteriores al nacimiento, el DHA podría resultar de gran importancia ya que aumenta el ratio DHA/AA en plasma y eritrocitos es indicativo de la maduración de la retina. La deficiencia de DHA en este periodo podría ser esencial en la RP, máxime si la nutrición se realiza con fórmulas artificiales que presentan niveles menores de DHA (Benito-Fernández 1996). Más del 70% de todos los afectados de RP tienen deficiencias de DHA. Por otro lado, en la actualidad es posible realizar un estudio a los afectados y familiares del metabolismo del DHA. En un diagnóstico precoz o al inicio de la presencia de signos degenerativos en los fotorreceptores, el DHA podría obtener claros beneficios o incluso reducir parcialmente el proceso degenerativo en un grupo significativo de los pacientes de RP, sobre todo en las etapas iniciales (Estadíos O y I).
  El DHA parece ser una sustancia esencial en el proceso de la RP, ya que corrige la deficiencia en un grupo mayoritario de afectados en la retina causante de mecanismos estructurales y fisiopatológicos, es un factor trófico y parece inhibir, al menos in vitro, la apoptosis, jugando un papel esencial en el metabolismo del calcio en la retina y en la isquemia de la retina. El producto de la expresión del gen bcl-2 localizado hipotéticamente en la membrana interna de la mitocondria actúa como catalizador de radicales libres de oxígeno al igual que la Coenzima Q10 o el DHA que han demostrado un efecto inhibidor parcial de la apoptosis.
  El DHA no aumentan la susceptibilidad al daño producido por la luz en los discos de los ROS en la retina y en el desarrollo infantil (Rice, 1996; Weisinger y cols 1995) sino que, al contrario, presenta un efecto protector parcial en la retina (Reme y cols 1994) donde niveles descendidos de DHA en los ROS aumentan el daño en la retina provocado por la luz (Bush y cols. 1991; Remé y cols. 1994; Organisciak y cols. 1996).
  El DHA es considerado seguro y beneficioso (Nelson y cols 1997), y protector del daño producido por la luz en la RP.

  Calcioantagonistas
  

  Existen otros tratamientos inhibidores de la apoptosis (calcioantagonistas) que pueden inhibir total o parcialmente el proceso de la degeneración de los fotorreceptores. En este sentido recientemente se ha estudiado en ratas con distrofia de retinas que el Diltiazen paraliza el proceso degenerativo en la retina.

  Otros factores de protección
  

  Sustancias tróficas como el Factor Neurotrófico Ciliar (CNTF) en la retina de afectados de RP, antioxidantes y sustancias hemodinámicas, han demostrado eficacia en la lucha contra la evolución natural de la RP.
  La administración de CNTF a través de células encapsuladas reduce la degeneración de fotorreceptores en modelos animales con Retinosis Pigmentaria.
  

  Dieta

  
  

  Consideraciones básicas

  Dieta modelo básica

  Recomendaciones generales alimenticias en RP

  Consideraciones básicas
  

  Nuestro cuerpo, lo mismo que nuestro planeta, está constituido, en gran parte, por agua. También nuestros alimentos deben tener este elemento como fundamental en su composición para contribuir a nuestra salud, armonía y bienestar.
  Además, debemos combinarlos adecuadamente para que no se estorben unos a otros en el sistema digestivo, y sus propiedades nutritivas puedan ser plenamente aprovechadas por nuestro organismo, sirviéndonos al mismo tiempo como fuente de placer y salud.
  Debemos prestar una especial atención al consumo correcto de la fruta, puesto que, tomada adecuadamente, es el alimento que mayores propiedades limpiadoras tiene, aportando grandes cantidades de energía.
  Siempre utilizaremos los ingredientes más frescos y naturales que podamos encontrar, evitando en todo momento los conservantes y aditivos químicos y, sobre todo, eliminaremos de nuestra dieta los alimentos refinados.Además, combinaremos siempre los alimentos cocidos con otros frescos y naturales ricos en agua, predominando estos últimos.
  Los zumos de frutas y verduras y los purés de frutas deben ser preparados en casa y los consumiremos recién hechos, poniendo especial atención en tomarlos con el estómago vacío y a pequeños sorbos, ensalivando correctamente.
  Debemos dar prioridad a la fruta y verdura del tiempo, es decir, a la propia de cada estación y, además , escoger aquella que se cultive lo más cerca posible de donde vivimos, a excepción de las frutas tropicales (piña, papaya…), de las que no debemos prescindir debido a su gran riqueza en nutrientes. Para hacer una deliciosa ensalada de frutas, podemos hacer un puré con algunas de ellas y bañar con él el resto de las frutas que ya estarán troceadas en un plato. Como desayuno o cena puede ser excelente.
  Las ensaladas de verduras y hortalizas serán otro pilar fundamental en nuestra dieta.
  A una ensalada básica de lechuga y tomate, podemos añadirle numerosos ingredientes (germinados, maíz tierno, remolacha cruda rallada, zanahoria rallada…) pudiendo variar cada día (utilicemos la imaginación), y aliñándolo con aceite de oliva virgen prensado en frío, vinagre de manzana (con moderación) o limón y ajo, cebolleta, una pizca de hierbas frescas o secas (orégano, albahaca, estragón, tomillo, perejil…), desmenuzando estas últimas con los dedos y espolvoreando sobre la ensalada. También podemos utilizar un poco de mayonesa casera hecha con huevo, aceite y limón. El aguacate aplastado con un tenedor constituye un rico aderezo en ensalada; pero debe utilizarse de vez en cuando y con moderación.
  Utilizaremos la ensalada como base de la comida principal, sobre todo si hemos añadido un huevo cocido o algo de pescado (bonito natural sin sal, salmón a la plancha…). También podemos añadir patata cocida, pero ese día no le pondremos ningún tipo de carne ni pescado. Para hacer de la ensalada un delicioso plato único, podemos cocinar (a la plancha o cocido) el pescado o carne (pollo o pavo) que vayamos a tomar en esa comida y, una vez frío, mezclarlo en trocitos o tiras con el resto de los ingredientes.
  Tanto el arroz integral cocido como la coliflor cruda en pequeños ramitos resultan también un complemento delicioso mezclado con la ensalada. Si además le añadimos unas algas AGAR-AGAR puestas a remojo de víspera, disfrutaremos como nunca de la comida.Por supuesto, también se puede preparar ensalada añadiendo verduras cocidas, preferiblemente al vapor, sin sal (guisantes, vainas, alcachofas…) o crudas (espinacas…).
  Si en alguna ocasión no tenemos tiempo o ganas de preparar un plato muy elaborado, podemos sustituir, por ejemplo, una merienda-cena por algún sándwich, teniendo siempre en cuenta que se debe hacer con pan integral y verduras frescas, sin poner en él ningún tipo de carne (jamón cocido…) ni pescado, y lo podemos acompañar, además, con una sopa de caldo vegetal, bien recién hecho o preparado con dados vegetales comprados, pero que no contengan glutamato ni sal añadida, y producidos a partir de cultivos biológicos. A estos caldos, podemos añadirles sémolas integrales. Cuando preparemos verduras cocidas, tendremos en cuenta no cocerlas en exceso para que no pierdan sus valiosas propiedades nutritivas, siendo preferible hacerlas al vapor. Procuraremos que las verduras sean siempre frescas. No incluiremos entre las verduras cocidas los pimientos verdes y rojos, las berenjenas y las espinacas, que preferiblemente se tomarán crudas en la ensalada.
  Si nos gustan las patatas, además de ponerlas cocidas en la ensalada, como ya hemos dicho sin mezclarlas en la misma comida con carne, pescado ni pan, podemos preparar con ellas deliciosos platos únicos acompañadas de verduras. Las legumbres son otro plato que puede satisfacer las necesidades de cualquier estómago y cualquier paladar. Cocidas sin sal ni aceite (se lo pondremos después), podemos añadir durante el tiempo de cocción ajos enteros, cebolla troceada o alguna hierba aromática que nos guste. Resulta muy interesante cocinarlas con algas tipo WAKAME y KOMBU. Además de beneficiarnos de las excelencias de estas algas, darán a nuestras legumbres un sabor y consistencia con los que no echaremos de menos la carne. Una vez cocinadas, y ya en el plato, añadiremos un chorrito de aceite de oliva virgen crudo.
  Para el aliño de las verduras cocidas no debemos utilizar refritos. Si la costumbre es refreír ajos en aceite y añadirlo, sustituiremos esto de la siguiente manera: Cuando pongamos a cocer las verduras (preferiblemente al vapor, sin sal ni aceite), ponemos en un frasco un chorrito de aceite de oliva virgen, cortamos en láminas unos dientes de ajo, los ponemos con el aceite, cerramos el frasco, agitamos un poco y lo dejamos posando hasta que vayamos a comer las verduras. Cuando éstas ya están en el plato, colamos el aceite con los ajos y aliñamos con él la verdura. Como la habremos cocido sin sal, en caso de que al principio necesitemos añadirle un poco, será una cantidad mínima y que sea marina.
  Nunca debemos sentarnos a la mesa con mal humor ni discutir durante la comida. También las preocupaciones quedarán aparcadas un rato.Todos los alimentos, incluidos los zumos, deben ser muy bien ensalivados, por lo tanto, comeremos siempre despacio, a bocados pequeños, triturando bien y ensalivando mejor. No olvidemos que la digestión empieza en la boca. A la hora de comer, trataremos de visualizar el efecto beneficioso que los alimentos de nuestra nueva dieta van a producir en nuestro organismo, de manera que en absoluto echemos de menos las anteriores costumbres dietéticas que contribuían a mantener un cuerpo enfermo.
  Saborear cada bocado, disfrutando de los nuevos sabores que iremos descubriendo nos ayudará, además, a sentir en cada momento cómo nos vamos saciando.
  Consideraremos nuestra nueva forma de alimentarnos como una aventura dietética, descubriendo nuevos gustos y placeres en la mesa, no basados únicamente en la sensación producida en el paladar, sino, fundamentalmente, en el bienestar que producen en nuestro organismo.
  Si alguna ensalada o menú completo recomendado nos gusta especialmente (teniendo en cuenta las cantidades permitidas a la semana), podemos comerlo todos los días sin miedo a la monotonía. Pongamos satisfacción y variedad en nuestras vidas y no la buscaremos tanto en el plato.
  Ganaremos en salud.
  

  Dieta modelo básica
  

  DESAYUNO
  

  • Un vaso de agua caliente con el zumo de 1 limón
    

  • Fruta fresca del tiempo: 2 kiwis (muy aconsejable)
    

  • 1 yogur natural sin azúcar (si hay que endulzar se añade un poco de miel o fructosa) con cereales tipo müesli.
    

  
  

  COMIDA
  

  • 1 vaso de zumo de frutas del tiempo o 1 vaso de zumo de remolacha y zanahoria o tomate.

  Un rato después:
  

  • Ensalada (siguiendo las recomendaciones anteriores)
    

  • Legumbres (2 días a la semana) o Arroz (2 ó 3 días a la semana, con verduras o sólo. Poco a poco nos acostumbraremos al integral) o Pollo o pavo o pescado (preferiblemente azul)
    

  • Postre: Si todavía no estamos satisfechos o apetece algo caliente se puede tomar un vaso de leche de soja con achicoria soluble o cereales solubles.
    

  A media tarde, una vez hecha la digestión de la comida, se puede tomar una pieza de fruta, preferiblemente manzana.
  

  CENA
  

  • 1 vaso de zumo de fruta fresca o 1 vaso de zumo de zanahoria y remolacha fresca.
    

  Un rato después:
  

  • 1 caldo de verduras o 1 ensalada sólo con verduras
    

  • Tortilla (si no se ha comido huevo durante el día) o Pescado al vapor o a la plancha.
    

  Aspectos a tener en cuenta:
  

  • Cuando se consuman legumbres y arroz, nunca carne, ave o pescados en la misma comida.
    

  • 1 huevo al día máximo
    

  • 1 yogur al día máximo
    

  • El agua debe tomarse fuera de las comidas, preferiblemente mineral sin gas y baja en sodio (NA)
    

  
  

  Recomendaciones generales alimenticias en RP
  

  1. Evitar en lo posible alimentos industrializados: conservantes, aromatizantes, colorantes (que se encuentran en los alimentos enlatados y procesados)
     

  2. Cocinar bajo en sodio o sal común y muy alto en ajo, cebolla y perejil.
     

  3. Dieta nula en: Alcohol, Café y derivados, Tabaco. Muy limitada en bebidas refrescantes (coca-cola, etc.).
     

  4. No consumir golosinas o empaquetados dulces o salados (patatas fritas…).
     

  5. Limitar freír alimentos, o consumirlos siempre recién hechos.
     

  6. Dieta rica en ácidos grasos poliinsaturados: aceite de oliva, de borraja, pescados azules como el bonito, salmón, sardinas, chicharro, anchoas, etc. (2-3 veces / semana)
     

  7. Dieta limitada en: grasas saturadas (animales, quesos, mantequilla, etc.) o sospechosos de tener grasas animales (repostería, precocinados, etc.) o poliinsaturadas hidrogenadas (margarinas). Azúcar (glucosa, sacarosa, lactosa, dextrosas, etc.) y cualquier alimento que lo contenga. Alimentos refinados, industrializados y procesados (fritos, etc.).
     

  8. Consumir hortalizas y ensaladas, especialmente el tomate y la zanahoria en zumos, triturado, rallado, cocinado, etc.
     

  9. Consumir abundante fruta al día, fundamentalmente del tiempo: uva negra, albaricoque, manzana, limón, etc. La naranja debe evitarse en mujeres con desórdenes digestivos, meteorismo, etc.
     

  10. Consumir muy frecuentemente legumbres
      

  11. El pan, arroz y cereales es recomendable que sea mayoritariamente integral. El pan con salvado (llamado muy frecuentemente integral) no es pan integral.
      

  12. Hábitos: Consumir más frecuentemente agua o zumos y fibra soluble (de fruta). Evitar el estreñimiento con alimentos integrales (pero no consumir fibra insoluble como el salvado), fomento de ejercicios aeróbicos y estiramientos, de relajación y descanso.
      

  
  

  Dieta nula en:
  

  • Alcohol
    

  • Café y derivados
    

  • Té
    

  • Chocolate
    

  • Golosinas o empaquetados dulces o salados (patatas fritas…)
    

  • Glutamatos
    

    • Especialmente contraindicados en RP.
      

    • Utilizado más frecuentemente en: comida china (salsas de soja), cubitos concentrados para caldo, galletas y repostería industrial, alimentos precocinados e industrializados, patatas fritas de bolsa…
      

    • Mirar con atención las composición en las etiquetas de los productos. Los glutamatos se encuentran en todos los "potenciadores de sabor", (aunque no estén especificados), y bajo las siglas: E 620; E 621; E 622; E 623; E 624; E 625.
      

  
  

  Alimentos de consumo muy limitado:
  

  • Alimentos industrializados, procesados o refinados que contengan conservantes, aromatizantes y colorantes.
    

  • Bebidas refrescantes (colas…)
    

  • Cloruro sódico o sal común.
    

  
  

  Alimentos de consumo limitado:
  

  • Fritos. En caso de consumirlos, siempre recién hechos (todavía calientes).
    

  • Grasas saturadas (animales, quesos, mantequilla, etc.) o alimentos que las contengan (repostería, precocinados…)
    

  • Grasas poliinsaturadas hidrogenadas (margarinas).
    

  • Azúcar (glucosa, sacarosa, lactosa, dextrosas, etc.) y cualquier alimento que las contengan.
    

  • Pan blanco de todas las clases. (El pan al que se le añade salvado no es integral)
    

  • Mariscos.
    

  • Alimentos enlatados, de frasco o botella.
    

  • Frutas cubiertas y/o enlatadas.
    

  • Todos los alimentos embutidos.
    

  • Sales digestivas.
    

  • Salsas y sazones.
    

  • Setas y hongos.
    

  • Pasta no integral (macarrones, espaguetis, etc.)
    

  
  

  Dieta rica en:
  

  • Ácidos grasos poliinsaturados: aceite de oliva, de borraja, pescados azules (bonito, salmón, sardina, chicharro… 2-3 veces por semana.)
    

  • Frutas, fundamentalmente del tiempo: uva negra, albaricoque, manzana, limón. La naranja debe evitarse en mujeres con desórdenes digestivos, meteorismo…
    

  • Hortalizas y ensaladas, especialmente tomate y zanahoria, también en zumos, triturados, rallados, cocinados…
    

  • Legumbres.
    

  • Como condimento, ajo, cebolla y perejil.
    

  
  

  Ejercicios

  
  

  PROGRAMA DE TRABAJO PERSONAL PARA LA MEJORA DE LA VISIÓN Y LA CALIDAD DE VIDA DE LOS AFECTADOS DE RETINOSIS PIGMENTARIA

  • Introducción

  • Técnica de Espiración

  • Las emociones

  • Sonreir

  • El Palmeo

  • Acomodación

  
  

  "Si haces lo que has hecho siempre, no llegarás más lejos de lo que siempre has llegado"
  -Anónimo-
  

  Cuando hablamos de nuestra salud, y, sobre todo, de nuestra salud visual y nuestra calidad de vida, merece la pena reflexionar sobre todos aquellos aspectos que pueden contribuir a que la vida se presente ante nosotros como un "valle de lágrimas" o como una experiencia digna de ser vivida y disfrutada, aprendiendo, día a día, a caminar hacia la salud.
  Si nuestros hábitos de vida nos conducen, en muchas ocasiones, al sufrimiento y a la enfermedad, démonos la oportunidad de intentar adquirir nuevos hábitos que nos ayuden a recuperar la felicidad y la salud.
  Y hagámoslo sin miedo, con alegría, porque no hay duda de que, si hemos aprendido a comportarnos de una manera determinada, también seremos capaces de aprender a hacerlo de otra.
  Si reflexionamos un poco, nos daremos cuenta de que, por lo general, no consentimos que nadie se responsabilice por nosotros de las cosas más importantes de nuestra vida (ni siquiera de las más simples). Nos hacemos responsables de la ropa que queremos vestir, del lugar que elegimos para el veraneo, de cómo decoramos nuestra casa, de la administración de nuestro salario, de la educación de nuestros hijos… Sin embargo, existe un aspecto fundamental en nuestra existencia sobre el cual hemos declinado toda responsabilidad: NUESTRA SALUD.
  Si nos compramos un coche, como nos ha costado mucho dinero, procuramos aprender un poco de mecánica y cuidar su mantenimiento, así como darle el mejor y más adecuado combustible. Pero nuestro cuerpo nos ha salido gratis, y no nos damos cuenta de que no cuidar su mantenimiento lo pagamos en sufrimiento y pérdida de calidad de vida.
  Debemos buscar siempre la ayuda y orientación de expertos, pero no es menos cierto que debemos evitar delegar toda la responsabilidad en el médico, utilizando siempre, por supuesto, el sentido común.Porque no es tan sólo la posibilidad de poder prevenir la aparición de determinados trastornos lo que está en nuestras manos. Una vez que han aparecido, podemos, con pequeños gestos cotidianos, hacer mucho por nosotros mismos.
  

  
  

  
  

  En 1996, la Asociación de Afectados de Retinosis Pigmentaria de Euskadi, desarrolló un completo programa de ejercicios para los afectados de RP que está recogido en un libro-manual y en una cinta de audio.
  

  
  

  Reproducimos aquí parte de su contenido, ya que, desde su publicación, ha proporcionado importantes beneficios a un numeroso grupo de afectados que lo han puesto en práctica.
  

  
  

  Técnica de Espiración
  

  El primer ejercicio que debemos aprender debe servir para el control del estrés, y, en este sentido, la respiración juega un papel determinante. Al comenzar con ella, trataremos de resistir cualquier inclinación a hacer una inspiración realmente profunda , en cambio, nos concentraremos en la espiración (expulsión del aire). Una breve aspiración es suficiente, seguida por una espiración muy lenta.
  No estaremos faltos de aliento haciendo esto porque, de forma automática, nuestro cuerpo aspirará el aire suficiente, aún sin ser conscientes de ello. Siempre trataremos de no tener ninguna ropa que nos apriete mientras realizamos este ejercicio.
  Repetiremos esta técnica de respiración tantas veces como sea necesario hasta encontrarnos relajados.
  

  Las emociones
  

  En múltiples estudios realizados, se ha demostrado que algunas emociones causan un efecto debilitador sobre nuestro organismo, y otras, por el contrario, lo fortalecen.
  Entre las emociones que nos debilitan cabe destacar: odio, envidia, desconfianza, miedo, sentimientos de culpabilidad…
  Las que sin embargo nos fortalecen son: el amor, la fe, la confianza, la gratitud…. Tratar de reprimir las emociones negativas sólo sirve para acumularlas en nuestro interior, sin que por ello dejen de producir sus efectos negativos.
  Por ello, es fundamental que seamos capaces de instalar nuevas emociones. Debemos sustituir las emociones que nos debilitan por las que nos fortalecen.

  Sonreir
  

  Este sencillo gesto activa una serie de músculos y hormonas que producen un efecto terapéutico muy importante y, aunque no entremos a detallar el complejo proceso fisiológico que se produce, sí haremos una pequeña reflexión: de la misma manera de cuando estamos contentos y a gusto sonreímos, cuando realizamos el gesto de sonreír, progresivamente nos vamos encontrando cada vez mejor. Por eso, es necesario poner una sonrisa en nuestros labios, justamente cuando menos ganas tengamos de hacerlo. Bastará con intentarlo para comprobar los efectos beneficiosos de este gesto (en nosotros y en quienes nos rodean).
  

  El Palmeo
  

  Adoptar como algo rutinario la realización de ciertos ejercicios, puede reportarnos un beneficio importante. De la misma manera que cada día nos duchamos o limpiamos nuestros dientes, debe pasar a formar parte de nuestros hábitos la realización de algunos gestos sencillos, pero muy eficaces. De todos los ejercicios posibles, debemos dedicar una atención especial a uno que nos proporcionará un inmediato bienestar en nuestros ojos, cansados por el esfuerzo que realizan para ver mejor:
  

  
  

  Sentados, con los codos apoyados en la mesa, tapar los ojos con las palmas de las manos ligeramente ahuecadas y sin presionarlos. Los dedos de una mano encima de los de la otra sobre la frente. Permanecer durante un minuto intentando imaginar un cartón negro frente a los ojos. Con un poco más de tiempo, acompaña este ejercicio con música relajante, intentando visualizar algún paisaje que te guste mientras respiras profunda y lentamente hasta que sientas que son tus ojos los que respiran, eliminando el cansancio y la tensión acumulada con cada espiración.
  

  Acomodación
  

  
  

  • Colocar el dedo índice extendido un palmo por delante de la nariz, a la altura de los ojos.
    

  • Sin mover el dedo, inspirar y mirar lo más lejos posible (1). Retener el aire dos segundos. Parpadear.
    

  • Expulsar el aire dirigiendo la mirada a la punta del dedo (2).
    

  • Estos ejercicios deben realizarse sin gafas ni lentes de contacto.
    

  • Y recuerda, si te propones hacer algo por tu salud, sé constante y pronto obtendrás la recompensa.
    

  
  

  Recomendaciones:
  

  • Seguir una dieta adecuada, tal como queda reflejado en el apartado correspondiente.
    

  • Realizar ejercicio aeróbico en condiciones de buena oxigenación: paseos por el monte o lugares con un aire lo más puro posible, así como seguir el programa de ejercicios recomendado.
    

  • Utilizar lentes que proporcionen una buena protección de la luz, a poder ser, los que se fabrican específicamente para ello. En caso de días muy soleados, utilizar visera o sombrero, evitando la exposición directa prolongada al sol.
    

  • Evitar el estrés continuado. Si es posible, realizar algún tipo de técnica de relajación.
    

  • La cirugía de la catarata.
    

  • El seguimiento y tratamiento de las frecuentes complicaciones observadas en estos pacientes
    

  • Suplementar la dieta con DHA y ANTIOXIPLUS FORTE. Nuestros especialistas recomiendan las dosis adecuadas a cada paciente según su situación personal.
    

  
  

  "Información facilitada por la ASOCIACIÓN DE AFECTADOS DE RETINOSIS PIGMENTARIA DE EUSKADI"

  
  

  Para cualquier consulta, duda o ampliar conocimientos, puede ponerse en contacto con la asociación de afectados de retinosis pigmentaria de euskadi utilizando alguno de los siguientes medios:

  	Correo Electrónico	asociacion@retinosispigmentaria.org
  	Correo Postal	Asociación de Afectados de Retinosis Pigmentaria de Euskadi, "AARPE" C/ Iturribide, nº 26 - Entreplanta - Dpto. 7 48006 BILBAO Bizkaia
  	Teléfono	94 415 64 76 651 70 58 99 (móvil)
  	Fax	94 479 28 28

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 ARCAS ÓPTICA S.L.
 Paseo Colón 3 bis
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 Tlfno:   943 27 19 33
 e-mail:  consultas@arcasoptica.com                                                                                                                 R.P.S.: 5/07